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Proyectos de investigación

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Medicina de precisión: los activadores GEF de la familia SOS como dianas terapéuticas en tumores dependientes de Ras

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Medicina de precisión y cáncer

Investigador Principal: Eugenio Santos de Dios

Centro de investigación o Institución: Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer. Universidad de Salamanca-CSIC.

Sinopsis

El objetivo de este trabajo consistía en la búsqueda de inhibidores de la activación de las GTPasas RAS mediante un screening con análogos fluorescentes del GDP. En el transcurso del proyecto se han analizado cuatro colecciones con más de 1.200 compuestos, de los que se seleccionaron tres por su capacidad para inhibir la activación de RAS in vitro. Los tres compuestos pertenecen a la misma familia, las antraquinonas, dos proceden de la colección de Biomar Microbial Technologies y el otro es un compuesto de la colección del NIH ya empleado en clínica, la idarrubicina. Estudios posteriores con cultivos celulares mostraron que estos compuestos inhiben el crecimiento de líneas de cáncer de páncreas a concentraciones del orden micromolar. Las antraquinonas son conocidas por sus efectos secundarios adversos, especialmente la cardiotoxicidad. De los tres compuestos seleccionados, la idarrubicina mostró cardiotoxicidad en modelos murinos, pero los otros dos compuestos no mostraron toxicidad a las dosis empleadas.  

Este estudio muestra un nuevo modo de acción de las antraquinonas como inhibidores de la activación de las oncoproteínas Ras y abre nuevas vías para el descubrimiento de fármacos más eficaces y menos tóxicos en esta familia de compuestos. Los resultados de este trabajo han sido publicados recientemente: Fernández-Medarde A et al. Anthraquinones as Inhibitors of SOS RAS-GEF Activity. Biomolecules. 2021 Jul 30;11(8):1128. doi: 10.3390/biom11081128. Además, tenemos en el laboratorio una línea de ratones con la mutación KRasG12D, que desarrollan cáncer de pulmón, para su uso en el estudio del papel de los activadores de Ras de la familia SOS en el desarrollo del cáncer de pulmón en ratones. Nuestros estudios preliminares demuestran la importancia de la presencia de estos activadores SOS para el desarrollo tumoral, sugiriendo que la activación de RAS sigue siendo necesaria para el crecimiento tumoral incluso con una versión mutante de la proteína.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 12
Comunicaciones en Congresos Nacionales 6
Comunicaciones en Congresos Internacionales 3

 

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