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Modulación del interactoma celular por patrones de fosforilación y acetilación de proteínas señalizadoras: implicaciones en la reprogramación metabólica en cáncer de mama

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Diálogo intercelular e interactoma: implicaciones patológicas

Investigador Principal: Federico Mayor Menéndez

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

El cáncer implica cambios secuenciales en las células cancerosas y en su microambiente. La reprogramación metabólica es un evento clave en la progresión del cáncer, al permitir la adaptación a fluctuaciones en oxígeno y nutrientes. El interactoma de ciertos nodos de señalización puede alterarse en contextos tumorales, convirtiéndolos en “onco-moduladores” que refuerzan la progresión tumoral. Proponemos que las células de cáncer de mama experimentan cambios interconectados en la fosforilación de la quinasa GRK2, la deacetilasa HDAC6 y la oncoproteína MDM2, modificando su interactoma y promoviendo una reprogramación metabólica y señalizadora patológica. Nuestro objetivo específico es investigar la relevancia funcional y fisiopatológica del estado de fosforilación de GRK2 y del eje GRK2/HDAC6/MDM2 en cáncer de mama.

Hemos caracterizado nuevos sustratos de GRK2 en contextos tumorales, como el factor EMT Snail1 o la proteína de unión a mRNA HuR, un regulador clave de HIF-1α en contextos de hipoxia. La fosforilación previa de GRK2-Ser670 la habilita para fosforilar HuR y alterar su expresión/localización y unión al mRNA de HIF-1α. El eje GRK2/HuR/HIF-1α, hiper-activado en tumores luminales, permitiría responder al estrés ambiental del tumor (adrenérgico, hipoxia), potenciando señalización pro-angiogénica y de supervivencia. También encontramos que la fosforilación de GRK2 en tirosinas es importante para la interconexión entre receptores de EGF y de quimioquinas (CXCR4/ACKR3). Actualmente estamos investigando el impacto del módulo GRK2/HDAC6 en la invasión y el metabolismo de células de cáncer de mama, los efectos de la fosforilación por GRK2 de MDM2 en el ubiquitoma global, y cómo la expresión de GRK2 puede modular los cambios en marcadores lipídicos y en la estructura del tejido mamario desencadenados por dietas que inducen obesidad, un factor de riesgo para el cáncer de mama. La definición de una "firma metabólica y señalizadora" dependiente de GRK2/HDAC6/MDM2 en tumores de mama podría ayudar a identificar posibles estrategias terapéuticas.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 6
Comunicaciones en Congresos Nacionales 1
Comunicaciones en Congresos Internacionales 3

 

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