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Modulación del interactoma celular por patrones de fosforilación y acetilación de proteínas señalizadoras: implicaciones en la reprogramación metabólica en cáncer de mama

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Diálogo intercelular e interactoma: implicaciones patológicas

Investigador Principal: Federico Mayor Menéndez

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

El cáncer implica cambios secuenciales en las células cancerosas y en su microambiente. La reprogramación metabólica es un evento clave en la iniciación y progresión del cáncer, al permitir la adaptación a fluctuaciones en oxígeno y nutrientes. El interactoma de ciertos nodos de señalización puede alterarse en contextos tumorales, permitiendo a estas proteínas actuar como “onco-moduladores” y reforzar la progresión de la enfermedad. Proponemos que las células de cáncer de mama experimentan cambios inter-conectados en la fosforilación de la quinasa GRK2, de la deacetilasa HDAC6 y de la oncoproteína MDM2, modificando el interactoma de esos nodos de señalización para promover una “firma molecular” de reprogramación metabólica patológica. Nuestros objetivos específicos son investigar la relevancia funcional del estado de fosforilación de GRK2 y explorar los efectos del eje GRK2/HDAC6/MDM2 en las redes metabólicas de las células de cáncer de mama.

Durante este período, hemos caracterizado nuevos sustratos de GRK2 en contextos tumorales, como el factor EMT Snail1 o la proteína de unión a mRNA HuR, un regulador clave de HIF-1α en contextos de hipoxia. La fosforilación de HuR requiere la fosforilación previa de GRK2-Ser670, y altera su expresión, localización y unión al mRNA de HIF-1α. La expresión de GRK2 y HuR correlaciona en pacientes con cáncer de mama luminal, y GRK2 media la estimulación de HuR inducida por receptores adrenérgicos, potenciando la acumulación de HIF-1α, lo que sugiere que el eje GRK2-HuR fortalece la supervivencia al estrés ambiental del tumor. También hemos comenzado a investigar utilizando modelos de ratón el impacto de GRK2 en los cambios en marcadores lipídicos y la estructura del tejido mamario desencadenados por dietas que inducen obesidad, un factor de riesgo para el cáncer de mama. La definición de una "firma metabólica" dependiente de GRK2/HDAC6/MDM2 en tumores de mama podría ayudar a identificar posibles estrategias terapéuticas.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 3
Comunicaciones en Congresos Nacionales 1
Comunicaciones en Congresos Internacionales 1

 

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