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Modulación del interactoma celular por patrones de fosforilación y acetilación de proteínas señalizadoras: implicaciones en la reprogramación metabólica en cáncer de mama

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Diálogo intercelular e interactoma: implicaciones patológicas

Investigador Principal: Federico Mayor Menéndez

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

El cáncer implica cambios secuenciales en las células cancerosas y en su microambiente. La reprogramación metabólica es un evento clave en la progresión del cáncer, al permitir la adaptación a fluctuaciones en oxígeno y nutrientes. El interactoma de ciertos nodos de señalización puede alterarse en contextos tumorales, convirtiéndolos en “onco-moduladores” que refuerzan la progresión tumoral. Proponemos que las células de cáncer de mama experimentan cambios interrelacionados en la fosforilación de la quinasa GRK2, la deacetilasa HDAC6 y la oncoproteína MDM2, modificando su interactoma y promoviendo una reprogramación metabólica y señalizadora patológica. Nuestro objetivo es investigar la relevancia funcional y fisiopatológica del eje GRK2/HDAC6/MDM2.

Hemos caracterizado nuevos sustratos de GRK2 en contextos tumorales, como el factor EMT Snail1 o la proteína de unión a mRNA HuR, un regulador clave de HIF-1α en contextos de hipoxia. La fosforilación de GRK2-Ser670 la habilita para fosforilar HuR y alterar su expresión/localización y unión al mRNA de HIF-1α. El eje GRK2/HuR/HIF-1α, hiper-activado en tumores luminales, permitiría responder al estrés ambiental del tumor (adrenérgico, hipoxia), potenciando señalización pro-angiogénica y de supervivencia. También encontramos que la fosforilación de GRK2 en tirosinas es importante para la interconexión entre receptores de EGF y de quimioquinas (CXCR4/ACKR3). Estamos caracterizando el papel del módulo GRK2/HDAC6 en el acetiloma celular y la invasión tumoral, y cómo GRK2 puede modular los cambios metabólicos y estructurales del tejido mamario desencadenados por dietas que inducen obesidad, un factor de riesgo para el cáncer de mama. La degradación de GRK2 mediada por MDM2 es relevante para la dinámica de centrosomas en el ciclo celular, mientras que la fosforilación por GRK2 de MDM2 tiene un notable impacto en el ubiquitoma global de células tumorales. La definición de una "firma metabólica y señalizadora" dependiente de GRK2/HDAC6/MDM2 en tumores de mama podría ayudar a identificar posibles estrategias terapéuticas.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 8
Comunicaciones en Congresos Nacionales 2
Comunicaciones en Congresos Internacionales 3

 

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