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Nuevas estrategias inmunoterapeúticas frente a la LLA-T, una enfermedad rara pediátrica

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Enfermedades raras

Investigador Principal: María Luisa Toribio García

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

La leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) es un tumor hematológico raro de células T en desarrollo, que afecta principalmente a los niños. El reto actual es disponer de nuevas terapias eficaces contra las recaídas de la LLA-T. Las células T que expresan receptores quiméricos frente a antígenos tumorales (CAR-T) representan una terapia poderosa contra neoplasias hematopoyéticas refractarias como la LLA de células B. Sin embargo, la terapia CAR-T anti-LLA-T es todavía ineficaz, ya que las células T malignas y sanas expresan los mismos antígenos diana, lo que induce fratricidio de células CAR-T y aplasia de células T, que puede reducir la eficacia antitumoral y generar una inmunodeficiencia potencialmente mortal. El reto actual es identificar antígenos exclusivos de LLA-T que puedan ser dianas óptimas para la terapia CAR-T contra la LLA-T. Nuestro grupo ha propuesto que el pre-TCR, un heterodímero TCRβ-pTα implicado en proliferación que se expresa transitoriamente durante el desarrollo intratímico, puede ser esa diana. Nuestros resultados preliminares indican que el pre-TCR se expresa en >65% de las LLA-T humanas, y su function es esencial para la progression tumoral.

El objetivo de este proyecto es la generación y validación funcional de células CAR-T-pre-TCR (CARpTα) anti-LLA-T. Utilizando un mAb anti-pTα desarrollado en nuestro laboratorio, obtuvimos el fragmento scFv del mAb, demostramos su especificidad en ensayos in vitro y lo clonamos en vectores lentivirales y retrovirales que contienen un esqueleto compuesto por un dominio transmembrana de CD28 humano, endodomios CD28 y CD3ζ y secuencia P2A-GFP. Generamos en células 293T partículas virales que expresan el CARpTα y se transdujeron células T Jurkat. Finalmente, demostramos que el CARpTα se expresa correctamente en las células T transducidas y es capaz de inducir activación celular al reconocer el pre-TCR expresado en una leucemia pre-TCR + (SupT1), lo que valida nuestra estrategia.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 3
Comunicaciones en Congresos Nacionales 3
Comunicaciones en Congresos Internacionales 5

 

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