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Proyectos de investigación

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Nuevas estrategias inmunoterapeúticas frente a la LLA-T, una enfermedad rara pediátrica

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: María Luisa Toribio García

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

El desarrollo de los objetivos programados para el primer año de proyecto ha dado lugar a los siguientes resultados: 1) hemos iniciado el análisis de la frecuencia de expresión de una posible diana de interés terapéutico (pre-TCR) en una cohorte de pacientes pediátricos con LLA-T, encontrando una prevalencia del 70% cuyo valor pronóstico está siendo analizado; 2) se han desarrollado modelos de ratón que permiten analizar la progresión in vivo de LLA-T primarias humanas pre-TCR+, lo que valida el uso de estos modelos preclínicos para analizar la eficacia de nuevas estrategias inmunoterapéuticas frente al pre-TCR; 3) mediante ensayos funcionales de xenotrasplante por dilución seriada de células LLA-T pre-TCR+, hemos proporcionado evidencia directa in vivo de que el pre-TCR es un biomarcador de células LLA-T con potencial de células iniciadoras de leucemia (LIC); 4) hemos confirmado la idoneidad del pre-TCR como diana terapéutica para LLA-T, demostrando que la administración de un mAb anti-pre-TCR (contra pTa humano generado en nuestro laboratorio) a ratones trasplantados con células LLA-T primarias pre-TCR+ impide la progresión leucémica y aumenta la supervivencia media de los animales tratados, lo que confirma el impacto terapéutico in vivo del mAb anti-pre-TCR; 5) se han sintetizado comercialmente fragmentos scFv derivados del mAb anti-pTa y se confirmó su correcta especificidad en ensayos fenotípicos y funcionales usando la línea pre-TCR+ SupT1; y 6) el fragmento scFv se ha utilizado para construir un CAR en un vector retroviral portador de la secuencia bisagra y la región transmembrana de CD28 humano, los dominios intracelulares de CD28 y CD3ζ, y un casete T2A-GFP. Se ha desarrollado un CAR de segunda, en lugar de tercera generación, como se propuso considerando la reportada mayor eficacia del primero, en ensayos clínicos. Nuestro objetivo inmediato es la expresión del CAR en células T y su validación funcional.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas -
Comunicaciones en Congresos Nacionales 1
Comunicaciones en Congresos Internacionales 3

 

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