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Proyectos de investigación

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Nuevas estrategias inmunoterapeúticas frente a la LLA-T, una enfermedad rara pediátrica

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Enfermedades raras

Investigador Principal: María Luisa Toribio García

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

Nuestros resultados preliminares sugieren que un complejo proteico, preTCR, expresado transitoriamente durante el desarrollo de los linfocitos T, puede ser una diana óptima para desarrollar una inmunoterapia específica, segura y eficaz basada en células CAR-T contra la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), una enfermedad rara que afecta principalmente a niños. Para confirmar esta hipótesis, nuestro proyecto planteó los siguientes objetivos: 1) definir la relevancia funcional del pre-TCR como biomarcador de LLA-T; 2) desarrollar células T modificadas con CAR anti-preTCR y confirmar su función in vitro, y 3) validar una inmunoterapia anti-LLA-T basada en células CAR-T específicas de pre-TCR en ensayos preclínicos in vivo.

Utilizando estrategias de biología molecular, ensayos funcionales in vitro y modelos de xenotrasplante en ratón de células LLA-T de pacientes (PDX), confirmamos nuestra hipótesis y demostramos que: 
1) El pre-TCR es un biomarcador de células iniciadoras de leucemia en >50 % de los pacientes con LLA-T.
2) El tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-preTCR específico (antipTa) tiene impacto terapéutico en modelos PDX in vivo, inhibiendo la progresión de TALL y aumentando la supervivencia de los ratones tratados.
3) El fragmento scFv del mAb anti-pTa permitió generar un CAR de segunda generación anti-preTCR (CD8α-4-1BB-CD3ζ) que se expresa correctamente en la superficie de células T humanas primarias.
4) Ensayos de activación funcional y bloqueo con anticuerpos in vitro confirmaron la especificidad anti-pre-TCR de las células CAR-T generadas.
5) La función citolítica de las células CAR-T anti-preTCR se validó en ensayos funcionales in vitro.
6) Ensayos preclínicos PDX in vivo validaron la eficacia de la inmunoterapia CAR-T anti-preTCR desarrollada, mostrando mayor supervivencia de los ratones tratados.

Los resultados derivados de este proyecto proporcionan evidencia directa de que la inmunoterapia CAR-T anti-preTCR puede ser una estrategia eficaz para el tratamiento de un grupo numeroso de pacientes con LLA-T.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 3
Comunicaciones en Congresos Nacionales 4
Comunicaciones en Congresos Internacionales 5

 

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