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Proyectos de investigación

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Nuevas pistas sobre el síndrome de Aicardi-Goutières Syndrome, una conexión original con la reparación del ADN

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Enfermedades raras

Investigador Principal: Pablo Huertas Sánchez

Centro de investigación o Institución: Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER)

Sinopsis

El sindrome de Aicardi-Goutières (AGS) es una enfermedad rara hereditaria severa, caracterizada por una activación constitutiva de la señalización por interferón que produce una neurodegeneración progresiva que compromete la supervivencia de los pacientes. Genéticamente es un síndrome autosómico monogénico, de origen heterogéneo causado por mutaciones en 7 genes diferentes. Basándonos en resultados preliminares hemos estado estudiando la conexión entre las mutaciones causales de AGS y defectos en la reparación del ADN y hemos podido consolidar esta relación y demostrar que mutaciones en cualquiera de los 7 genes implicados en AGS causan defectos en la resección del ADN, un evento temprano del mecanismo de reparación de ADN denominado recombinación homóloga. 

Esto ocurre también en mutaciones de perdida de función del gen IFIH1, lo que es sorprendente ya que en este caso son las mutaciones de ganancia de función las que se han implicado con la enfermedad. Interesantemente, estas mutaciones dominantes también bloquean la resección del ADN. Utilizando el conocimiento obtenido en el laboratorio en los últimos años hemos utilizado técnicas genéticas, mediante depleción de determinados factores, e intervenciones farmacológicas, con el uso de fármacos aprobados para su uso por la FDA, para intentar revertir el fenotipo en reparación de los mutantes AGS y hemos sido capaces de hacerlo en aquellos casos en los que las mutaciones son de pérdida de función, pero no así para IFIH1. Esto refuerza la idea que el mecanismo detrás de nuestras observaciones es diferente en este último caso. Para el último año del proyecto pretendemos expandir el número de drogas que estamos utilizando para reactivar la reparación en modelos celulares de AGS y, sobre todo, ver si esta reversión tiene consecuencias en la señalización constitutiva por interferón que es típica de las células AGS y que se considera el agente causal principal de la enfermedad.

 

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