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Proyectos de investigación

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Nuevas pistas sobre el síndrome de Aicardi-Goutières Syndrome, una conexión original con la reparación del ADN

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Pablo Huertas Sánchez

Centro de investigación o Institución: Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER)

Sinopsis

El síndrome de Aicardi-Goutières Syndrome (AGS) es una enfermedad rara hereditaria severa, caracterizada por una neurodegeneración progresiva que compromete la supervivencia de los pacientes. De hecho, más del 80% de los pacientes con AGS muere en su primera década de vida. Se trata de una enfermedad autosómica monogénica, aunque de origen heterogéneo. De hecho, son 7 los genes cuyas mutaciones pueden producir AGS. A nivel molecular, AGS se cree que se produce por una respuesta autoinmune hacia estructuras aberrantes de ácidos nucleicos que tienden a acumularse en los pacientes portadores de las mutaciones. Con antelación al inicio de este proyecto, se encontró que SAMHD1, uno de los genes relacionados con AGS, juega un papel en la reparación de roturas cromosómicas y en el rescate de horquillas de replicación por recombinación homóloga. Además, nosotros habíamos observado fenotipos similares con ADAR1. Por tanto, propusimos estudiar la conexión entre las mutaciones causales de AGS y la reparación de roturas en el ADN y las horquillas de replicación bloqueadas. Hasta ahora, en este primer año, hemos utilizado fibroblastos derivados de pacientes, así como modelos celulares que portan las mutaciones relacionadas con la enfermedad para demostrar que los 7 genes relacionados con AGS son necesarios para la correcta reparación de las roturas en el ADN. En concreto, sus mutaciones bloquean el primer paso de la recombinación homóloga, denominado resección del ADN, y hemos podido dilucidar la conexión molecular con factores de resección canónicos. Actualmente estamos analizando si estas mutaciones también impiden el rescate de horquilla bloqueadas, como se ha descrito para SAMHD1.

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