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Nuevas pistas sobre el síndrome de Aicardi-Goutières Syndrome, una conexión original con la reparación del ADN

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Enfermedades raras

Investigador Principal: Pablo Huertas Sánchez

Centro de investigación o Institución: Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER)

Sinopsis

El sindrome de Aicardi-Goutières Syndrome (AGS) is una enfermedad rara hereditaria severa, caracterizada por una neurodegeneración progresiva que compromete la supervivencia de los pacientes. De hecho, más del 80% de los pacientes con AGS muere en su primera década de vida. Se trata de una enfermedad autosómica monogénica, aunque de origen heterogéneo. De hecho, son 7 los genes cuyas mutaciones pueden producir AGS. A nivel molecular, AGS se cree que se produce por una respuesta autoinmune, mediada por un aumento del interferón, hacia estructuras aberrantes de ácidos nucleicos que tienden a acumularse en los pacientes portadores de las mutaciones. Con antelación al inicio de este proyecto, se encontró que SAMHD1, uno de los genes relacionados con AGS, juega un papel en la reparación de roturas cromosómicas y en el rescate de horquillas de replicación por recombinación homóloga. Además, nosotros habíamos observado fenotipos similares con ADAR1. Por tanto, propusimos estudiar la conexión entre las mutaciones causales de AGS y la reparación de roturas en el ADN y las horquillas de replicación bloqueadas. 

En este tiempo, no solo hemos podido demostrar que todas las mutaciones que causan esta enfermedad también provocan defectos de reparación del ADN, sino que hemos podido afinar más y proponer que estos se deben a una incorrecta eliminación de híbridos de ADN:ARN, que bloquean a la maquinaria de reparación. Además, hemos podido observar que diversos tratamientos que se habían propuesto para reducir los niveles de interferón en pacientes mejoran la capacidad de estas células mutantes para reparar el ADN. Finalmente, hemos realizado la aproximación inversa y hemos encontrado fármacos que mejoran la capacidad de reparar el ADN de las células derivadas de pacientes. Actualmente, estamos analizando si estos fármacos podrían reducir los niveles celulares de interferón, abriendo la posibilidad de que sean usados como tratamientos paliativos.

 

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