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Proyectos de investigación

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Nuevos mensajeros en el interactoma de las células hepáticas y extrahepáticas en la enfermedad del hígado graso no alcohólico con valor diagnóstico

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Diálogo intercelular e interactoma: implicaciones patológicas

Investigador Principal: Ángela María Martínez Valverde

Centro de investigación o Institución: Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid.

Sinopsis

Antecedentes y objetivos: La comunicación célula-célula mediada por las vesículas extracelulares (VE) es un campo emergente en la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). Durante los primeros nueve meses del proyecto hemos analizado la secreción de VE por los hepatocitos en condiciones de EHGNA, su impacto en la respuesta inflamatoria de los macrófagos y, en última instancia, su efecto en la señalización de la insulina de los hepatocitos.

Métodos: Ratones machos C57Bl6j se alimentaron con una dieta estándar o alta en grasas (HFD) durante 14 semanas. La fracción enriquecida en exosomas (Exos) se aisló de: 1) hepatocitos de ratones alimentados con dieta estándar sin (ExoCh) o con tratamiento con ácido palmítico (ExoPA), 2) hepatocitos de ratones alimentados con HFD (ExoHFD), 3) plasma de ratones alimentados con dieta estándar (Circ-ExoCh) o HFD (Circ-ExoHFD).

Los Exos se caracterizaron mediante Western blot, microscopía electrónica de transmisión y análisis de seguimiento de nanopartículas (NTA). Los macrófagos peritoneales de ratón (PEC) se estimularon con las diferentes fracciones de Exos y se evaluaron las respuestas inflamatorias. Además, se realizaron tratamientos de los PEC con Exos marcados con PKH67 para monitorizar su internalización. Los hepatocitos se incubaron con medio acondicionado (CM) de PEC tratados con Exos para examinar la señalización de la insulina. En estudios in vivo, ratones C57Bl6j se inyectaron por vía intravenosa con Exos derivados de hepatocitos para analizar respuestas hepáticas.

Resultados: La liberación de ExoPA, ExoHFD y Circ-ExoHFD se incrementó en comparación con ExoCh y Circ-ExoCh. Los Exos fueron internalizados por las PEC a través de la vía endosómica y tanto ExoPA como ExoHFD desencadenaron respuestas proinflamatorias como la translocación nuclear de NF-κB y el aumento en los ARNm de Il6 e Il1b. Además, observamos resistencia a la insulina en hepatocitos incubados con el CM de PEC que recibieron ExoPA, ExoHFD o Circ-ExoHFD. Los hígados de los ratones inyectados con ExoPA y ExoHFD, pero no con ExoCh, mostraron un aumento de la señalización proinflamatoria y la translocación nuclear de NF-κB a 1 h post-inyección. Además, se encontró resistencia a la insulina en hepatocitos aislados de ratones que habían sido previamente inyectados con ExoPA y ExoHFD.

Nuestros resultados han identificado un nuevo mecanismo molecular en el interactoma hepatocito-macrófago-hepatocito donde los Exos secretados por los hepatocitos en condiciones de EHGNA u obtenidos del plasma de ratones alimentados con HFD indujeron resistencia a la insulina a través de las respuestas inflamatorias en los macrófagos. El estudio del cargo de los Exos derivados de hepatocitos podría proporcionar un avance en el conocimiento sobre este interactoma durante la EHGNA.

 

Producción Científica
 
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Comunicaciones en Congresos Nacionales 1
Comunicaciones en Congresos Internacionales -

 

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