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Proyectos de investigación

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Nuevos mensajeros en el interactoma de las células hepáticas y extrahepáticas en la enfermedad del hígado graso no alcohólico con valor diagnóstico

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Diálogo intercelular e interactoma: implicaciones patológicas

Investigador Principal: Ángela María Martínez Valverde

Centro de investigación o Institución: Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid.

Sinopsis

Antecedentes y objetivos: Las vesículas extracelulares (del inglés, extracelular vesicle, EVs) son mediadores clave en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (del inglés non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD). Como parte de este proyecto, analizamos el papel específico de las EVs derivadas de hepatocitos expuestos a un ambiente lipotóxico en la inflamación y resistencia a la insulina en el hígado, así como su impacto en el páncreas.

Métodos: Ratones macho C57BL/6J se alimentaron con una dieta estándar o alta en grasa (del inglés high fat diet,HFD) durante 12-14 semanas. Las EVs se aislaron de: 1) hepatocitos primarios de ratones alimentados con dieta estándar sin tratar (EVC) o tratados con ácido palmítico (del inglés palmitic acid, PA) (EVPA), 2) hepatocitos de ratones obesos alimentados con dieta grasa (EVHFD). Se realizaron inyecciones in vivo de EVs (EVC, EVPA, EVHFD) en ratones previamente tratados con un inhibidor selectivo del receptor tipo Toll-like 4 (TLR4) para estudiar las respuestas inflamatorias en el hígado. El interactoma entre los macrófagos y los hepatocitos también se evaluó utilizando EVs circulantes de ratones control (Circ-EVC) u obesos (Circ-EVHFD) y humanos sin (h-EVC) o con NAFLD (h-EVNAFLD). Además, las EVs secretadas por hepatocitos expuestos a un ambiente lipotóxico se utilizaron para tratar islotes pancreáticos y analizar su captación por los macrófagos y su efecto en la secreción de insulina en respuesta a glucosa.

Resultados: La secreción de los diferentes tipos de EVs analizadas (secretadas por los hepatocitos o presentes en el suero de ratones o pacientes) aumentó en condiciones de NAFLD. La inyección in vivo de EVs secretadas por hepatocitos de ratón en condiciones de lipotoxicidad reveló que dichas EVs eran captadas rápidamente por las células de Kupffer. En consecuencia, observamos una mayor fosforilación de JNK, infiltración de monocitos inflamatorios, translocación nuclear de NF-kB tanto en células inmunes como en hepatocitos, y expresión de citoquinas proinflamatorias en el hígado, siendo estos efectos atenuados por la inhibición de TLR4. Por otra parte, las EVs aisladas de plasma de ratones obesos (Circ-EVHFD) y pacientes con NAFLD (h-EVNAFLD) también desencadenaron una respuesta inflamatoria en los macrófagos que resultó en una alteración de la señalización de la insulina en los hepatocitos. Por último, las EVs liberadas por los hepatocitos lipotóxicos desencadenaron la translocación nuclear de NF-kB en macrófagos del interior y la periferia de islotes pancreáticos de ratón en paralelo a una disminución de la secreción de insulina en respuesta a glucosa.

Conclusión: A nivel molecular identificamos: i) las EVs derivadas de hepatocitos lipotóxicos como potentes inductores de la inflamación hepática mediada por TLR4/NFκB que resulta en alteraciones en la señalización de la insulina. ii) La implicación del interactoma macrófago-hepatocito mediado por EVs lipotóxicas circulantes en ratones obesos y pacientes con NAFLD. iii) El islote pancreático como diana extra-hepática de la inflamación mediada por las EVs secretadas por los hepatocitos en condiciones lipotóxicas características de la NAFLD.

 

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