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Proyectos de investigación

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p38α en el desarrollo y progresión de melanoma inducido por UV

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Medicina de precisión y cáncer

Investigador Principal: Juan Ángel Recio Conde

Centro de investigación o Institución: Fundació Institut Recerca Vall d´Hebron. Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

Sinopsis

El melanoma es la forma mas letal de cáncer de piel. Aunque la activación de la vía de señalización de RAS es un evento central en el desarrollo y progresión del mismo, la vía de señalización de p38 tiene un papel relevante en multitud de procesos involucrados en el desarrollo del mismo (respuesta a la radiación UV, manejo de los ROS), en la proliferación celular y en la señalización intracelular mediada por citoquinas involucradas en la regulación de la respuesta inmune. Nuestros análisis muestran que p38a, se encuentra genéticamente alterada en el melanoma humano, así como en melanomas murinos espontáneos provenientes de diferentes modelos animales. En humanos, estas alteraciones en p38a están asociadas a una peor supervivencia de manera independiente a otras alteraciones genéticas (p.e. BRAF o NRAS). A pesar de los recientes avances en el tratamiento del melanoma con terapias dirigidas e inmunoterapia, el número de pacientes que responden a estos tratamientos de manera duradera son muy limitados.

En el caso de la inmunoterapia, se debe en parte a nuestro desconocimiento de la multitud de procesos que se producen y condicionan la respuesta antitumoral y a la carencia de biomarcadores de respuesta a estas terapias. En este contexto: i) el entendimiento del papel de p38a en desarrollo y progresión del melanoma mediante el uso de modelos animales relevantes que contemplan el uso de radiación UV, ii) su contribución a la respuesta inmune intratumoral y iii) la traslación de estos datos a muestras humanas y su correlación, será de gran ayuda para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas contra el melanoma maligno y representan los objetivos principales de este proyecto. 

Como resultados de nuestras investigaciones hemos establecido en primer lugar el estado funcional de los diferentes componentes de las vías de señalización de estrés, incluido p38α  en diferentes líneas celulares de melanoma, así como en líneas derivadas de pacientes. Para estudiar el papel de p38a in vivo en el desarrollo y progresión del melanoma inducido por radiación UV hemos generado los siguientes modelos animales basados en la expresión del oncogén BRAFV600E (CA) Tyr::CreERT2;p38F/F, Tyr::CreERT2;BRAFCA/CA, Tyr::CreERT2;BRAFCA/CA;p38F/F.

Los resultados sugieren que la pérdida de p38a impide la respuesta pro-apoptótica en respuesta al daño genotóxico (UV) incrementando la multiplicidad tumoral en respuesta a la radiación UV. Además, el análisis de los infiltrados inflamatorios asociados a los tumores, sugiere que la expresión de p38a limita la respuesta citotóxica. El análisis transcripcional de las poblaciones CD45- y CD45+ de los tumores soporta las observaciones fenotípicas y abre nuevas opciones a posibles estrategias terapéuticas y líneas de tratamiento en inmunoterapia.

 

 

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