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Papel de Dido en el desarrollo linfoide y mieloide y sus implicaciones en tumores

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Inmunoterapia y cáncer

Investigador Principal: Carlos Martínez Alonso

Centro de investigación o Institución: Centro Nacional de Biotecnología (CNB). CSIC. Madrid

Sinopsis

La maquinaria epigenética que controla las modificaciones postraduccionales de las histonas está frecuentemente desregulada en las células cancerosas. Los componentes de esta maquinaria se clasifican como writers (escritores), que introducen varias modificaciones químicas en las histonas, readers (lectores), con dominios especializados identifican e interpretan esas modificaciones, o erasers (borradores), que eliminan estas etiquetas químicas.

La desregulación del gen Dido1, que codifica para uno de estos readers, se correlaciona con alteraciones transcripcionales y con una mayor incidencia de inestabilidad genómica, mielodisplasias y mieloproliferación, melanoma e infertilidad. Los ratones con una deficiencia condicional, en células hematopoyéticas, del exón XVI del gen Dido1 carecen de la isoforma proteica DIDO3 y presentan una severa linfopenia B.

Analizando en este modelo de ratón los precursores hematopoyéticos en médula ósea, hemos observado diversos problemas de desarrollo en distintas fases del mismo, que van desde defectos en la colonización de los nichos hematopoyéticos hasta bloqueos en proliferación y diferenciación, junto con aumento en apoptosis.

La entrada de los progenitores linfoides en la ruta de células B depende de la actividad de distintos factores y, especialmente, de E2A, EBF1 y FOXO1, que se regulan mutuamente y presentan todos bajos niveles de expresión en precursores indiferenciados (LSK) y linfoides (CLP) extraídos de la médula ósea de ratones deficientes en DIDO3.

El análisis del transcriptoma de las células pre-B defectivas para DIDO3 revela deficiencias en el silenciamiento de los genes relacionados con etapas más tempranas de diferenciación. Esta colección de genes desregulados está significativamente relacionada con las de genes cuya expresión regula epigenéticamente PRC2 (Polycomb Repressor Complex 2). PRC2 es también necesario para un correcto reordenamiento de los genes de inmunoglobulinas, que también se ve afectado en nuestro modelo de ratón.

 Como las modificaciones epigenéticas son dinámicas y reversibles, representan una diana muy atractiva para las terapias conducentes a restaurar la expresión génica normal en enfermedades inmunológicas y cáncer.

 

Producción Científica
 
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