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Proyectos de investigación

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Papel de Dido en el desarrollo linfoide y mieloide y sus implicaciones en tumores

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Inmunoterapia y cáncer

Investigador Principal: Carlos Martínez Alonso

Centro de investigación o Institución: Centro Nacional de Biotecnología (CNB). CSIC. Madrid

Sinopsis

Durante la trasformación, las células cancerosas sufren un proceso de desdiferenciación, con activación génica asociada a una menor compactación de la cromatina. Este proceso se asocia a modificaciones epigenéticas, entre otras, de la lisina-4 trimetilada de la histona H3 (H3K4me3).  Esta modificación también sucede durante la diferenciación de las células madre. Así, Los distintos linajes celulares hematopoyéticos generados a partir de las células madre hematopoyéticas requieren el silenciamiento gradual de genes específicos y la regulación de la expresión de los factores de transcripción específicos de linaje.

DIDO3 es una proteína que actúa como “lector” de la marca epigenética H3K4me3 y participa en el proceso de diferenciación de las células madre. Su deficiencia se correlaciona con alteraciones transcripcionales y una mayor incidencia de mielodisplasia, mieloproliferación, melanoma e infertilidad.

En este proyecto hemos generado, en el modelo murino, un mutante de Dido, específicamente de la isoforma Dido3, mediante una deficiencia condicional en células hematopoyéticas, para estudiar el impacto en la diferenciación de las células B. Los ratones que carecen de DIDO3, presentan una práctica ausencia de linfocitos B, así como una disminución de la accesibilidad al ADN en la cromatina de los precursores hematopoyéticos. Los defectos identificados de la médula ósea se extienden a la periferia en forma de linfopenia grave, con una disminución del 95% en el número de células B.

Los precursores de células B mutantes muestran bajos niveles de transcripción de los factores que determinan el linaje B, así como una ausencia del silenciamiento de los genes responsables de la pluripotencia. Como consecuencia, estos precursores son incapaces de expresar marcadores de diferenciación y, consecuentemente, generar células maduras. Los análisis de estructura de la cromatina y de actividad transcripcional llevados a cabo en estos precursores mediante ensayos de ChIP-Seq, ATAC-Seq y RNA-Seq indican que el defecto observado es compatible con la falta de actividad del Complejo Represor Polycomb 2 (PRC2), regulado por DIDO3 y cuya función es fundamental para la identificación de genes activos durante los momentos tempranos de la diferenciación, entre ellos los genes que codifican para la cadena pesada de la inmunoglobulina. En conclusión, DIDO3 se constituye como un regulador epigenético de la diferenciación de la serie linfoide B.

 

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