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Proyectos de investigación

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Papel de la proteína lisosomal LAMP2 en el fenotipo “EA-like” inducido por HSV-1: Estudio del interactoma de LAMP2 en neuronas infectadas por el virus

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Interactoma: implicaciones patológicas

Investigador Principal: María Jesús Bullido Gómez-Heras

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

Evidencias crecientes indican un posible papel de la infección con HSV-1 en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA). El análisis genómico funcional de un modelo celular de infección con HSV-1 en presencia de estrés oxidativo desarrollado por nuestro grupo, reveló que el principal proceso alterado es la vía lisosomal y que entre los genes más modulados destaca el de LAMP2. Además, estudios de asociación caso‑control señalan a LAMP2 como un factor de riesgo genético de EA. Este proyecto se ha centrado en el estudio del papel de LAMP2 en la neurodegeneración inducida por HSV-1. Para ello, hemos utilizado un modelo celular de neuroblastoma que expresa niveles muy bajos de LAMP2, y hemos demostrado que la deficiencia de LAMP2 reduce significativamente la infección y los marcadores de neurodegeneración inducidos por el virus, atenuando de forma significativa la hiperfosforilación de tau y la inhibición de la secreción de Aβ. Actualmente estamos estudiando posibles mecanismos celulares mediadores del papel de LAMP2 en la neurodegeneración inducida por el virus. 

Entre ellos, destaca la posible implicación de la homeostasis del colesterol, dado que LAMP2 participa en la movilización del colesterol lisosomal, y que datos de nuestro modelo sugieren que el tratamiento con agentes que reducen los niveles de colesterol celular revierte parcialmente la acumulación de tau hiperfosforilado inducida por el virus. Además, con el fin de identificar proteínas virales capaces de interaccionar con LAMP2 y modificar su función, continuamos desarrollando el análisis del interactoma viral de LAMP2. Para ello, estamos llevando a cabo experimentos de coinmunoprecipitación utilizando anticuerpos específicos de LAMP2 y análisis proteómicos mediante espectrometría de masas. En resumen, los resultados obtenidos hasta la fecha apoyan a LAMP2 como un candidato idóneo para mediar la neurodegeneración inducida por la infección con HSV-1.

 

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