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Proyectos de investigación

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Papel de la proteína lisosomal LAMP2 en el fenotipo “EA-like” inducido por HSV-1: Estudio del interactoma de LAMP2 en neuronas infectadas por el virus

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Interactoma: implicaciones patológicas

Investigador Principal: María Jesús Bullido Gómez-Heras

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

La evidencia de que el virus del herpes simple de tipo 1 (HSV-1) participa en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA) sigue creciendo, así como el número de estudios para identificar los mecanismos subyacentes. El análisis genómico funcional de un modelo celular de infección desarrollado en nuestro laboratorio señaló a LAMP2, una proteína mayoritaria de la membrana lisosomal, como posible mediador del proceso neurodegenerativo inducido por el virus. Esta observación fue reforzada por la asociación genética de LAMP2 con el riesgo de EA. En este proyecto estamos estudiando los mecanismos por los que LAMP2 participa en la neurodegeneración inducida por el HSV-1.  

Hemos encontrado que la deficiencia de LAMP2 inhibe la infección, así como la hiperfosforilación del tau y la disminución de la secreción de Ab inducida por HSV‑1. Entre los mecanismos mediadores de estos efectos, es de especial interés la homeostasis de colesterol, ya que LAMP2 participa en la movilización del colesterol lisosomal. Además, hemos comprobado que la disminución del colesterol celular revierte parcialmente la acumulación de tau hiperfosforilada inducida por el virus.

Por otra parte, continuamos estudiando el interactoma viral de LAMP2 para identificar proteínas virales capaces de interactuar con LAMP2 y modificar su función. Para ello, estamos llevando a cabo experimentos de co‑inmunoprecipitación con anticuerpos específicos para LAMP2 seguidos de análisis proteómicos utilizando espectrometría de masas. Resultados recientes han mostrado dos proteínas virales específicamente inmunoprecipitadas con anticuerpos anti‑LAMP2. Actualmente estamos diseñando experimentos para confirmar estas interacciones y obtener información sobre los procesos virales y celulares a los que dicha interacción podría afectar. 

En resumen, los resultados obtenidos hasta la fecha sugieren la existencia de proteínas virales capaces de interaccionar con la proteína lisosomal LAMP2, y continúan apoyando a esta proteína como mediadora del proceso neurodegenerativo inducido por HSV‑1.

 

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