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Significación del hipometabolismo cerebral de glucosa y de las alteraciones de la transducción de señales de insulina en un modelo experimental de esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y esclerosis múltiple (EM). Etiología molecular y nuevos tratamientos

Investigador Principal: Enrique Blázquez Fernández

Centro de investigación o Institución: Universidad Complutense de Madrid

Sinopsis

Muchas enfermedades neurodegenerativas presentan alteraciones patogénicas comunes pero con etiologías diferentes. Estas son el hipometabolismo cerebral de glucosa (HCG), estrés oxidativo, neuroinflamación y resistencia a la insulina. Por ello propusimos el estudio de posibles cambios metabólicos en la esclerosis lateral amiotrófica del ratón TDP-43, modelo experimental de esta enfermedad. Como hemos comunicado en un informe previo también hemos encontrado en ratones con tautopatía (TAU) un HCG y resistencia a la insulina, hallazgos que son de un gran interés para investigar los efectos de distintos fármacos  sobre estas alteraciones. De hecho, los ratones con TAU tratados crónicamente con metformina disminuyó la resistencia a la insulina y mejoró el HCG. En cuanto con ratones tipo ELA( TDP-43) no encontramos diferencias estadísticamente significativas en el metabolismo cerebral de glucosa (MCG) entre los animales machos TDP-43 y sus controles (WT). Sin embargo, en los ratones hembras TDP-43 sí encontramos un aumento significativo del MCG en troncoencéfalo y cerebelo en las hembras TDP-43 respecto a las WT. 

No obstante, cuando se analizaron los datos obtenidos entre los machos y hembras TDP-43 no se observaron diferencias significativas. En cuanto el estudio de la expresión de los genes cerebrales relacionados con el metabolismo de la glucosa y el contenido de los receptores de insulina y sus transductores en cerebros de los ratones WT y TDP-43 ya se han realizado  y, en la actualidad se están calculando los datos obtenidos en corteza cerebral e hipocampo para las proteínas (Western blot), mientras que el estudio de los genes cerebrales relacionados con el metabolismo de la glucosa en hipocampo ya ha sido finalizado. De hecho, en los ratones TDP-43 hembras se ha encontrado un aumento significativo de la expresión génica de GLUT-3 y mTORC-1 y una disminución significativa de PI3K y GSK3. En cambio, en los ratones machos TDP-43 no se observaron efectos tan marcados . Estos resultados confirman bioquímicante una mayor actividad metabólica cerebral en las hembras TDP-43 que en los machos, lo cual abre nuevas expectativas en el conocimiento patogénico de esta enfermedad. Asimismo los estudios que quedan por realizar pueden aumentar el valor de estas observaciones.

 

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