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Proyectos de investigación

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Tecnologías avanzadas de edición genética para restablecer LAMA2 en distrofia muscular por déficit de merosina tipo 1ª

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Enfermedades raras

Investigador Principal: Marc Güell Cargol

Centro de investigación o Institución: Universidad Pompeu Fabra. Barcelona

Sinopsis

En este proyecto estamos desarrollando una estrategia terapéutica destinada a tratar la distrofia muscular congénita tipo 1A (MDC1A), una enfermedad potencialmente mortal. Es causada por una mutación homocigótica o heterocigótica compuesta en el gen de laminina alfa-2 (LAMA2). Nuestro objetivo es restaurar la funcionalidad de LAMA2  en el tejido del músculo esquelético de los pacientes afectados con la esperanza de mejorar su fenotipo motor. La tecnología que planeamos desarrollar combina la precisión del moderno CRISPR / cas9 y la eficiencia de las tecnologías de inserción como las transposasas y las integrasas virales. Esta metodología permite insertar fragmentos de genoma multikilobase, no depende de la reparación dirigida por homología (HDR) y es potencialmente más segura que las tecnologías de la competencia.

Estos son los objetivos y los resultados obtenidos hasta el momento:

-Objetivo 1: Hacia la unipartícula para la entrega precisa de genes. Hemos creado la primera transposasa programable eficiente que funciona precisamente en humanos (subaim 1.1). Validamos la precisión de la inserción utilizando GUIDE-seq y demostramos una mayor eficiencia que HDR para la inserción precisa de genes. Para implementar esta tecnología para el tratamiento de MDC1A, hemos entregado LAMA2 con la transposasa programable de alta precisión utilizando nanopartículas lipídicas (subaim 1.2). Hemos obtenido resultados alentadores sobre el número de copias insertadas y la expresión del gen reporter en ratones. Además, generamos un lentivirus empaquetando LAMA2 y tratamos modelos animales de MDC1A con títulos adecuados (subaim 1.3).

-Objetivo 2: Desarrollo de una plataforma de inserción de genes para el tratamiento personalizado de la distrofia muscular congénita. Hemos inyectado sistémicamente en un modelo de ratón de MDC1A una nanopartícula cargada con maquinaria de transposasa programable y gen terapéutico LAMA2. Hemos logrado un alto número de copias insertadas, una expresión de ARNm temporalmente estable y proteína terapéutica detectada en sangre (subaim 2.1). Hemos logrado resultados preclínicos prometedores que incluyen ganancias en la fuerza muscular y una mayor vida útil en ratones después de la transferencia de genes a la médula ósea con LAMA2 codificado en un lentivirus (subaim 2.2).

-Objetivo 3. La caracterización in vivo de la inserción de genes en modelos de ratón y efecto terapéutico. Durante los próximos meses se evaluarán las estrategias terapéuticas propuestas para el resultado preclínico, incluida la supervivencia, la motilidad y la histología muscular. Hemos tenido algunos pequeños retrasos debido a COVID, pero no ha afectado significativamente el plan de investigación general. 

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 2
Comunicaciones en Congresos Nacionales 2
Comunicaciones en Congresos Internacionales -

 

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