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Tecnologías avanzadas de edición genética para restablecer LAMA2 en distrofia muscular por déficit de merosina tipo 1ª

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Marc Güell Cargol

Centro de investigación o Institución: Universidad Pompeu Fabra. Barcelona

Sinopsis

Estamos desarrollando una estrategia terapéutica destinada a tratar la distrofia muscular congénita tipo 1A (MDC1A), una enfermedad de inicio temprano y potencialmente mortal. Es causada por mutaciones en la laminina alfa-2 (LAMA2) que excede el límite de tamaño de los vectores AAV, por lo que es necesario desarrollar terapias alternativas. Además, a pesar de este importante progreso, la corrección de la mutación in situ aún enfrenta importantes desafíos de seguridad y eficacia. Los métodos de reparación dirigida por homología (HDR), que generalmente se usan para la edición de alelos pequeños, siguen siendo notablemente ineficientes para la mayoría de los tejidos primarios o ediciones grandes.

Desarrollaremos y desplegaremos una nueva generación de medicamentos que combinen la precisión de CRISPR / cas9 y la eficiencia de las tecnologías de inserción como las transposasas y las integrasas virales. Esta tecnología contendrá todos los elementos para realizar una inserción precisa de genes: una transposasa dirigida por ARN recientemente desarrollada y el ADN con el cDNA de LAMA2. Además, todos los elementos serán optimizados conjuntamente. Se usarán modelos de ratón apropiados para implementar las nuevas estrategias de administración de genes para restaurar la funcionalidad LAMA2. Demostraremos la eficacia en la edición ex vivo de la médula ósea usando lentivirus e in vivo directamente en el músculo usando nanopartículas.

Esta metodología aborda múltiples desafíos que impiden un despliegue más amplio de tecnologías de edición de genes. Permite insertar fragmentos del genoma de múltiples bases, no depende de HDR (a menudo limita la eficacia) y es potencialmente más seguro que las tecnologías de la competencia (ausencia de roturas bicatenarias, mutagénesis de inserción reducida).

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