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Proyectos de investigación

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Tecnologías avanzadas de edición genética para restablecer LAMA2 en distrofia muscular por deficit de merosina tipo 1A

Enfermedades raras

Investigador Principal: Marc Güell Cargol

Centro de investigación o Institución: Universidad Pompeu Fabra. Barcelona

Sinopsis

Estamos desarrollando una estrategia terapéutica para tratar la distrofia muscular congénita tipo 1A (MDC1A), una enfermedad de aparición temprana y potencialmente mortal que afecta a 1 de cada 30,000 personas. Es causada por mutaciones en la laminina alfa-2 (LAMA2) que excede el límite de tamaño de los vectores de AAV, por lo que es necesario desarrollar terapias alternativas. Además, a pesar de importantes progresos, la corrección de mutaciones in situ aún enfrenta importantes desafíos de seguridad y eficacia. Los métodos de reparación mediados por homología (HDR), que generalmente se utilizan para la edición de alelos pequeños, siguen siendo notablemente ineficientes para la mayoría de los tejidos primarios o defectos genéticos grandes.

Desarrollaremos e implementaremos una nueva generación de medicamentos que combinan la precisión de los tratamientos modernos basados en CRISPR / cas9 y la eficiencia de las tecnologías de inserción, como las transposasas y las integrasas retrovirales. Esta tecnología reunirá todos los elementos para realizar una inserción terapéutica de genes precisa: una transposasa dirigida por ARN de nuevo desarrollo y el ADN terapéutico. Además, todos los elementos serán co-optimizados. Se utilizarán modelos de ratón apropiados para implementar las nuevas estrategias de inserción de genes para restaurar la funcionalidad de LAMA2. Demostraremos la eficacia en la edición ex vivo de médula ósea utilizando lentivirus, e in vivo directamente en el músculo utilizando nanopartículas.

Esta metodología aborda múltiples desafíos que impiden un despliegue más amplio de tecnologías de edición de genes. Permite insertar fragmentos del genoma multikilobase, no depende de HDR (a menudo con eficacia limitada) y es potencialmente más seguro que otras tecnologías emergentes (ausencia de roturas de doble cadena, mutagénesis de inserción reducida).

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