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Proyectos de investigación

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Terapia génica con vectores virales adeno-asociados AAV9-GCDH para corregir la acidúria glutárica tipo I en ratones Gcdh -/-

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Cristina Fillat Fonts

Centro de investigación o Institución: Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.

Sinopsis

Este proyecto propone explorar el potencial de una estrategia de terapia génica para la acidúria glutárica tipo I, basada en la administración de virus adenoasociados (AAV9) que expresen el gen GCDH, en el modelo de ratón Gcdh -/-. Los principales daños asociados a la deficiencia en GCDH son las lesiones cerebrales, fundamentalmente localizadas en el núcleo estriado. Por lo general, entre los 3-36 meses de vida, estos niños sufren una crisis encefalopática, ante una situación de estrés catabólico inducida por episodios febriles, vacunas o pequeñas intervenciones quirúrgicas. En el presente proyecto, hemos inducido condiciones de estrés metabólico en ratones Gcdh -/- a través de la exposición de los animales a una dieta con alto contenido en lisina. Las células Gcdh -/-  no pueden metabolizar adecuadamente la lisina y como consecuencia se produce un elevado acúmulo de metabolitos como la glutarilcarnitina y el ácido glutárico, los cuales son neurotóxicos. La exposición temprana de ratones Gcdh -/-  a esta dieta, además de inducir el acúmulo de metabolitos en diferentes tejidos, comprometió la viabilidad del 40% de los animales. Estudiamos los efectos de una intervención temprana del vector terapéutico AAV9-GCDH, a ratones Gcdh -/-   expuestos a la dieta rica en lisina y observamos que la inyección del vector a ratones de dos días de vida dio lugar a la expresión de GCDH que se detectó en cerebro e hígado a las 4 semanas de edad. Cabe destacar que en ese punto, no se observó en los animales tratados la inducción en glutarilcarnitina como consecuencia de la dieta alta en lisina. Además, todos los animales tratados sobrevivieron a la dieta. En resumen, estos primeros estudios indican que el vector AAV9-GCDH, administrado en edades tempranas corrige los efectos devastadores de la exposición a una dieta con alto contenido de lisina y sugieren su potencial terapéutico.

 

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Comunicaciones en Congresos Nacionales -
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