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Terapia génica con vectores virales adeno-asociados AAV9-GCDH para corregir la acidúria glutárica tipo I en ratones Gcdh -/-

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Enfermedades raras

Investigador Principal: Cristina Fillat Fonts

Centro de investigación o Institución: Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.

Sinopsis

La aciduria glutárica tipo I (AG1, MIM 231670) es un error congénito del metabolismo causado por la deficiencia heredada de glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH). Esta enzima cataliza la descarboxilación oxidativa de glutaril-CoA en el metabolismo de la lisina. La deficiencia de GCDH da como resultado la acumulación de metabolitos supuestamente tóxicos glutaril-CoA, glutarilcarnitina (GC), ácido glutárico (GA) y ácido 3-hidroxiglutárico (3-OHGA). Las personas no tratadas comúnmente desarrollan distonía y daño estriatal irreversible, con un alto riesgo de muerte prematura. Las terapias actuales se basan en un control dietético estricto, pero no pueden prevenir el daño estriatal en un tercio de las personas diagnosticadas.

Se ha generado un modelo de ratón de AG1 que constituye una buena plataforma para interrogar la patología y la intervención terapéutica. En el presente proyecto, estamos trabajando en el desarrollo de una estrategia de terapia génica para la aciduria glutárica tipo I basada en la administración de un vector adenoasociado (AAV) que transporta el gen GCDH y estamos evaluando su eficacia en el modelo de ratón Gcdh - / -. Hemos generado dos vectores AAV-GCDH que expresan GCDH a partir de un promotor eucariota endógeno o un promotor fuerte quimérico. La administración sistémica de cualquiera de los virus en ratones adultos jóvenes restaura el contenido del metabolito GC en suero que puede mantenerse al menos hasta 6 meses. La administración temprana de AAV-GCDH en ratones da lugar a una buena expresión de proteínas en el cerebro y restaura los niveles de GC en tejidos y fluidos corporales. La exposición de los animales a una dieta rica en lisina conduce a una letalidad del 70% cuando no se tratan. Es interesante resaltar que la administración temprana de AAV-GCDH rescata la supervivencia de los ratones. Los resultados actuales son alentadores para proponer una estrategia de terapia génica para AG1.

 

Producción Científica
 
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