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Proyectos de investigación

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Terapia génica con vectores virales adeno-asociados AAV9-GCDH para corregir la acidúria glutárica tipo I en ratones Gcdh -/-

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Enfermedades raras

Investigador Principal: Cristina Fillat Fonts

Centro de investigación o Institución: Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.

Sinopsis

Este proyecto propone explorar el potencial de una estrategia de terapia génica para la acidúria glutárica tipo I, basada en la administración de virus adenoasociados (AAV9) que expresen el gen GCDH, en el modelo de ratón Gcdh -/-. La deficiencia en GCDH conlleva lesiones cerebrales, fundamentalmente localizadas en el núcleo estriado como resultado de una crisis encefalopática, ante una situación de estrés catabólico inducida por episodios febriles, vacunas o pequeñas intervenciones quirúrgicas. En el presente proyecto, hemos inducido condiciones de estrés metabólico en ratones Gcdh -/- a través de la exposición de los animales a una dieta con alto contenido en lisina. Las células Gcdh -/-  no pueden metabolizar adecuadamente la lisina y como consecuencia se produce un elevado acúmulo de los metabolitos  glutarilcarnitina, ácido glutárico y 3-hidroxiglutárico, los cuales son neurotóxicos. 

La exposición de ratones Gcdh -/-  a esta dieta además de inducir el acúmulo de metabolitos en diferentes tejidos, comprometió la viabilidad del 60% de los animales. Estudiamos los efectos de la terapia tras ser administrada por vía intravascular a animales adultos jóvenes y neonatos mantenidos en una dieta estándar o con alto contenido en lisina. Con ambas estrategias observamos la expresión de GCDH en el núcleo estriado del cerebro así como en hígado que se mantenía al menos hasta los 6 meses de edad. El análisis de metabolitos tóxicos un mes después de iniciarse el tratamiento demostró un efecto protector que impedía la inducción de glutarilcarnitina y ácido 3-hidroxiglutárico en el núcleo estriado como consecuencia de la dieta alta en lisina. Además, todos los animales tratados sobrevivieron a la dieta. Estos resultados sugieren que el vector AAV9-GCDH, administrado en edades tempranas corrige los efectos devastadores de la exposición a una dieta con alto contenido de lisina y sugieren su potencial terapéutico.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas -
Comunicaciones en Congresos Nacionales 4
Comunicaciones en Congresos Internacionales 4

 

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