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Proyectos de investigación

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Visualización de la arquitectura polisomal neuronal y sus alteraciones en la enfermedad de Huntington

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: José Jesús Fernández Rodríguez

Centro de investigación o Institución: Centro Nacional de Biotecnología (CNB). CSIC. Madrid

Sinopsis

La enfermedad de Huntington (EH) es una patología hereditaria que implica inicialmente una neurodegeneración selectiva de las neuronas espinosas de tamaño medio del estriado (MSSN) y, posteriormente, también de las neuronas de la corteza cerebral. Los pacientes sufren disfunción motora, declive cognitivo y alteraciones psiquiátricas. Actualmente no existe tratamiento efectivo. Nuestra hipótesis general es que el mantenimiento de la arquitectura subcelular es esencial para la homeostasis neuronal y que el estudio de las alteraciones en dicha arquitectura puede proporcionar conocimiento sobre las bases patogénicas y posibilitar la identificación de dianas terapéuticas.

En este proyecto estamos estudiando la arquitectura de la maquinaria de síntesis de proteínas con el objetivo de identificar y caracterizar las alteraciones que presenta en la EH y explorar el potencial terapéutico de moléculas que puedan revertir estas alteraciones. Para esto, empleamos la tomografía electrónica y el procesamiento de imagen tridimensional (3D) sobre muestras de tejido cerebral preparadas con protocolos de óptima preservación estructural.

En este tercer año y gracias al empleo de microscopios electrónicos de última generación, hemos profundizado en el análisis 3D in situ de la organización polisomal confirmando la existencia de alteraciones específicas en las MSSN del estriado en el modelo murino de EH Q175. El análisis de los volúmenes 3D nos ha permitido realizar una evaluación cuantitativa basada en métodos de detección automática de ribosomas y estudiar su agrupamiento/dispersión mediante técnicas de análisis espacial. Actualmente estamos aplicando técnicas de alineamiento de sub-volúmenes con el objetivo de estudiar la orientación relativa de los ribosomas polisomales y tratar de identificar patrones aberrantes en la EH. Para entender el mecanismo molecular subyacente a estas alteraciones estructurales hemos realizado perfiles de sedimentación ribosomales que han confirmado las alteraciones en la organización ribosomal y la activación de proteínas relacionadas con el rescate del atasco ribosomal en los modelos de EH.

 

Producción Científica
 
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