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Descubierta la estructura de un proceso clave en la lucha contra infecciones

Artículo 14 de mayo de 2012 | 00:00 6 minutos
  • Óscar Llorca

Un trabajo financiado por la Fundación Ramón Areces en el que participan investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en colaboración con grupos de la Universidad de Oxford (Reino Unido) y de la Universidad de Utrecht (Holanda) han determinado, por primera vez, la estructura tridimensional de los primeros pasos en el ensamblaje del llamado "complejo de ataque a la membrana", un proceso clave en la destrucción de bacterias patógenas y, por tanto, en la lucha contra infecciones.

El trabajo, que aparece publicado en el último número de 'Cellreports', cuenta con financiación de la Fundación Ramón Areces desde el año 2010 en el contexto del XV Concurso Nacional de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia y ha sido dirigido por el investigador Óscar Llorca, del Centro de Investigaciones Biológicas (del CSIC), en Madrid, en colaboración con DoryenBubeck y Susan Lea en la Universidad de Oxford y el grupo dirigido por Piet Gros en la Universidad de Utrecht.

El sistema de complemento está formado por un grupo de proteínas que se mueven libremente a través del torrente sanguíneo y que forman parte de la llamada inmunidad innata. Estas proteínas contribuyen una primera barrera de protección frente a infecciones al ser capaces de activarse cuando se encuentran con la membrana de los patógenos, mientras permanecen inactivas ante las membranas de las propias células. Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado que determinadas mutaciones en estas proteínas son responsables de la desregulación de este sistema dando lugar a enfermedades raras graves, como la enfermedad por depósito denso, el síndrome hemolítico urémico atípico o la degeneración macular asociada con la edad.

Una de las estrategias utilizadas por el complemento es el ensamblaje de varias proteínas, conocidas como C5b, C6, C7, C8 y C9, para formar un gran poro sobre las membranas bacterianas, denominado "complejo de ataque a la membrana". Estos poros causan la lisis de la bacteria, de forma que pierda su contenido celular y sea con ello destruida. Deficiencias genéticas en esas proteínas del complemento conducen a infecciones recurrentes debido a la incapacidad en la formación de estos poros. En otras ocasiones, la falta de un control adecuado en la formación y regulación de estos poros da lugar al ataque sobre los propios tejidos y con ello a daño tisular. En este contexto, se ha descrito daño tisular causado por el "complejo de ataque a la membrana" en varias enfermedades neurodegenerativas. El desarrollo de agentes que inhiban la actividad del "complejo de ataque a la membrana" puede ser por tanto de interés terapéutico en aquellas situaciones que conducen a daño tisular.

El trabajo ha utilizado técnicas de cristalografía de rayos X y microscopía electrónica de alta resolución a temperaturas de nitrógeno líquido, para resolver la estructura tridimensional de estas proteínas y proponer el mecanismo molecular para el ensamblaje del "complejo de ataque a la membrana" sobre las membranas bacterianas y cómo dan lugar a la formación del poro.

Además, el trabajo revela que una serie de proteínas reguladoras que se encuentran en el torrente sanguíneo, tales como la clusterina y la vitronectina, se unen a estas proteínas para impedir el ensamblaje descontrolado del poro. El trabajo muestra que clusterina y vitronectina actúan con un doble mecanismo. Por una parte clusterina y vitronectina envuelven los segmentos de las proteínas que forman "el complejo de ataque a la membrana" que se insertarían en las membranas celulares, impidiendo con ello su actividad. Clusterina y vitronectina además bloquean los extremos de un primer arco que se forma en el proceso de ensamblaje del poro, impidiendo que continúen uniéndose copias de la proteína C9, que es esencial para cerrar el arco inicial y formar por tanto el poro. Estos mecanismos permiten controlar que esta "arma letal" solo se dispare sobre las membranas de los patógenos invasores.

La determinación de estas estructuras ilumina muchas cuestiones que no se habían resuelto hasta la fecha sobre los detalles mecanísticos en el ensamblaje y regulación del "complejo de ataque a la membrana".

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