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El problema de la hepatitis crónica por virus B y virus C (VHB y VHC)

Artículo 15 de julio de 2013 | 00:00 10 minutos
  • AGORAARECES

La infección persistente por virus de la hepatitis C (VHC) es la causa principal de hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular, representando la mayor indicación de trasplante hepático. Se calcula que un 2,3 % de la población mundial y un 2,5% de la población española son portadores del VHC.

El tratamiento actual estándar ("standard of care", SOC) con interferón (IFN) pegilado (Peg-IFN) y ribavirina (Rbv) erradica la infección en aproximadamente un 50% de pacientes infectados con VHC genotipo 1, pero los graves efectos secundarios asociados al tratamiento lo hacen inefectivo en muchos casos. Además, a pesar de que la ribavirina incrementa significativamente la eficacia del tratamiento de una manera dependiente de dosis, su mecanismo de acción es todavía desconocido. Recientemente, se ha demostrado que tanto factores del paciente como factores virales pueden contribuir al desenlace del tratamiento. 

Los ensayos clínicos en Fase III con dos inhibidores de proteasa (telaprevir y boceprevir), que han demostrado incrementar significativamente las tasas de erradicación viral en pacientes infectados por VHC genotipo 1 en respuesta al tratamiento combinado con el SOC, han llevado a su aprobación por parte de la FDA y EMEA y los dos agentes están ya disponibles para el tratamiento tanto de pacientes naïve como pacientes ya tratados, infectados con genotipo 1. Actualmente, más de 60 agentes antivirales de acción directa (DAA), dirigidos hacia proteínas virales y del hospedador o micro-RNAs están en desarrollo o en diferentes fases clínicas. La mayoría de los DAAs no podrán ser suministrados en monoterapia, debido a la alta tasa de mutación del VHC que conduce a la rápida selección de mutaciones de resistencia. Por tanto, todo indica que el SOC será requerido hasta conseguir combinaciones efectivas de DAA que permitan prescindir del uso de IFN y/o Rbv. Desgraciadamente, el acceso al uso de combinaciones de estos DAAs en grupos especiales (pacientes co-infectados por VIH y trasplantados) para quienes el SOC tiene una eficacia limitada, puede estar condicionado y limitado por posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas con antirretrovirales e inmunosupresores, a pesar de que los ensayos clínicos en pacientes VIH-positivos son prometedores. 

Conseguir el objetivo final de diseñar estrategias de tratamiento individualizado coste-efectivo para todos los genotipos y todos los pacientes con alto riesgo de enfermedad hepática, va a requerir el esfuerzo combinado de un gran número de grupos de investigación con conocimientos complementarios y de abordajes multidisciplinares. 

Respecto al virus de la hepatitis B (VHB), casi un tercio de la población mundial ha sido infectada por el VHB y unos 150 millones sufren infección crónica. En España el porcentaje de portadores crónicos se acerca al 1% de la población. La infección puede ser auto-limitada, es decir, caracterizada por la eliminación del virus sin dejar secuelas clínicas. Desgraciadamente, en otros casos, el virus no es eliminado y se establece una infección crónica (CHB). Cerca del 30% de estas CHB son infecciones activas que tienen un alto riesgo de progresar hacia cirrosis hepática (LC) y consecuentemente a un hepatocarcinoma (HCC) primario. 

El VHB se transmite por contacto sexual y por exposición parenteral. En las regiones de más alta prevalencia (>8% de la población infectada) como ocurre en el Sur y Este de Asia, la transmisión perinatal madre-hijo y el establecimiento a largo plazo de portadores altamente infecciosos, parece ser responsable de las elevadas tasas de endemicidad. La infección por VHB con o sin coinfección con virus delta (VHD) ha disminuido gracias a las campañas de vacunación usando la vacuna altamente efectiva anti-VHB, pero en los últimos años ha reemergido como un problema sanitario serio debido a la inmigración proveniente de países endémicos, la epidemia de drogadicción por vía intravenosa y el número creciente de pacientes sometidos a un régimen inmunosupresor por terapia contra el cáncer, trasplante de médula ósea u órgano sólido o por enfermedades autoinmunes.

El número de pacientes portadores de mutantes de resistencia a inhibidores nucleos(t)ídicos, seleccionados por el tratamiento con análogos en monoterapia, ha causado un incremento en el número de nuevas infecciones causadas por aislados resistentes a múltiples drogas. 

A pesar de que el VHB es un virus de ADN, replica usando una transcriptasa reversa que permite que el virus mute rápidamente y escape a la presión inmune o al tratamiento antiviral, tal como ocurre con el VHC. El hecho diferencial respecto al VHC es que el ADN viral entra en el núcleo donde se modifica para dar lugar a una molécula extra-cromosómica de ADN circular covalentemente cerrada (cccDNA) que sirve de molde para los ARNm viral y el RNA pre-genómico que es el que se retrotranscribe de nuevo a ADN que se encapsida. Las cápsides citoplasmáticas contienen el ADN maduro y pueden ser envueltas y liberadas como partículas infecciosas al torrente sanguíneo, o pueden ser de nuevo transportadas al núcleo para aumentar la reserva de cccDNA. Este hecho único, que permite el almacenamiento de mutantes de resistencia, también permite la inserción al azar del DNA viral en el genoma de la célula hospedadora, proceso que es irrelevante en el ciclo viral, pero que es un factor clave para la hepatocarcinogénesis asociada a VHB. 

Actualmente existen 7 terapias aprobadas anti-VHB (2 interferones y 5 análogos de nucleos(t)idos). Todos los análogos tienen como diana el dominio RT de la DNA polimerasa y suprimen la replicación viral, pero debido a la larga vida media de los cccDNA y el estrecho control de su velocidad de recambio, ninguno de ellos consigue erradicar por completo el virus en la mayoría de pacientes. Por tanto, el objetivo actual del tratamiento anti-VHB consiste en la supresión a largo plazo de la replicación viral para prevenir la aparición de cirrosis, el fallo hepático y el carcinoma hepatocelular

La Fundación celebró recientemente en Barcelona un simposio en colaboración con la Sociedad Española de VirologíaVall d'Hebron Institut de Recerca y CIBERehd en el que expertos mundiales discutieron sobre este tema. 

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