Saltar navegación. Ir directamente al contenido principal

Sección de idiomas

ES

Fin de la sección de idiomas

Acceso / Registro

Sección de utilidades

Fin de la sección de utilidades

MENÚ
Menú secundario Fin del menú secundario

Comienza el contenido principal

Tras los orígenes de la enfermedad de Alzhéimer

Artículo 11 de febrero de 2016 | 00:00 5 minutos
  • AGORAARECES

El investigador José María Frade, del Instituto Cajal (CSIC), ha desarrollado su trabajo sobre 'Alteraciones epigenéticas en neuronas tetraploides y enfermedad de Alzhéimer' dentro del XVI Concurso Nacional en Ciencias de la Vida y de la Materia de la Fundación Ramón Areces. Aquí explica los avances de su investigación.

El trabajo realizado en nuestro laboratorio durante los últimos años ha puesto de manifiesto que ciertas poblaciones de neuronas embrionarias duplican su contenido de ADN y permanecen vivas en el cerebro adulto con doble contenido genético. Se trata de una situación similar a la observada en otros órganos, como el hígado, la placenta o el corazón, en los que sus células constituyentes pueden duplicar el ADN dando lugar a células poliploides somáticas. En todos los casos, la poliploidía se asocia con el aumento del tamaño celular. Esto es algo muy común en la plantas y en diversos animales invertebrados que utilizan esta estrategia para aumentar su tamaño. Las neuronas no son una excepción a la norma. De hecho, las neuronas tetraploides generadas durante el desarrollo embrionario son más grandes y cuentan con extensos árboles dendríticos así como axones mucho más largos que permiten la conexión con otras neuronas muy alejadas de ellas. En nuestro laboratorio hemos identificado distintos tipos de neuronas tetraploides, localizadas en la retina y en la corteza cerebral, y hemos determinado el mecanismo que induce la replicación de su ADN, basado en la activación del receptor de neurotrofinas p75. También hemos podido determinar que dichas neuronas son plenamente funcionales pues expresan genes de respuesta a la actividad neuronal. La tetraploidización de neuronas embrionarias puede considerarse por tanto un mecanismo de diversificación neuronal en el cerebro de los vertebrados.

Además de estas neuronas tetraploides generadas durante las etapas embrionarias, el cerebro adulto muestra también procesos de tetraploidización neuronal de novo, normalmente asociados a situaciones patológicas en sus fases iniciales. Este hecho ha sido observado, por ejemplo, en el cerebro de los pacientes de Alzheimer en el cual se activa el ciclo celular en etapas tempranas de la enfermedad, duplicándose el genoma en las neuronas de la corteza cerebral. Dicha tetraploidización somática es altamente relevante para la etiología de la enfermedad de Alzhéimer pues existe evidencia de que aquellas neuronas que incrementan su contenido de ADN son la que degeneran preferencialmente en las fases finales del Alzhéimer.

Un reto fundamental al que nos vemos enfrentados es el de entender el mecanismo que origina la tetraploidización neuronal en el cerebro adulto. Una posibilidad es que dicho mecanismo sea similar al empleado durante el desarrollo embrionario. Si esto fuese así, dispondríamos de una diana terapéutica potencial frente a la enfermedad de Alzhéimer pues podríamos diseñar métodos para su bloqueo. Otro reto importante al que nos enfrentamos es el de entender los cambios funcionales que sufren las neuronas adultas al duplicar su ADN y transformarse en tetraploides. Dicho conocimiento permitiría entender aspectos importantes sobre la base etiológica del Alzhéimer. A priori, podríamos pensar que el cambio morfológico y el aumento del tamaño esperado en las neuronas que adquieren condición tetraploide podrían afectar a su funcionalidad. Además, otro reto crucial en el que trabajamos en la actualidad es la identificación de los fenotipos que sufren tetraploidización y su potencial papel en los circuitos neuronales de la corteza cerebral, que pudiera explicar el efecto patológico de la tetraploidización neuronal.

La duplicación del genoma en las neuronas adultas es probable que se traduzca en cambios no heredables en el genoma (conocidos como alteraciones epigenéticas) que repercutan en la expresión de los genes que lo constituyen. De hecho, en otros ejemplos de poliploidía somática se han observado cambios epigenéticos que alteran el patrón de expresión génica favoreciendo la respuesta al estrés ocasionado por el aumento del tamaño celular.

Las neuronas tetraploides (contenido de ADN 4C) son neuronas de mayor tamaño que las neuronas diploides (2C).

Las neuronas tetraploides (contenido de ADN 4C) son neuronas de mayor tamaño que las neuronas diploides (2C).

En cierta medida, dichos cambios epigenéticos podrían participar también en la etiología de la enfermedad de Alzhéimer. Este ha sido el objetivo principal del trabajo que hemos venido realizando durante los últimos tres años financiado por la Fundación Ramón Areces. A diferencia de lo esperado, hemos observado que los cambios de expresión génica en las neuronas tetraploides no explican las alteraciones epigenéticas detectadas en el cerebro de Alzhéimer. Pese a esta contrariedad, sí hemos podido profundizar en el conocimiento de los efectos de la tetraploidía neuronal sobre el imprinting genético, un mecanismo epigenético de silenciamiento de los genes presentes en ciertas regiones genómicas en uno de los dos chromosomas paternos. Hemos podido demostrar que el patrón epigenético de metilación en ciertas regiones controladoras del imprinting está modificado en subpoblaciones de neuronas tetraploides de la corteza cerebral murina. La cuestión es ahora entender el mecanismo causante de dicha alteración y su repercusión funcional. Para ello hemos desarrollado un sistema de tetraploidización neuronal basado en cultivos de neuronas corticales diferenciadas in vitro que duplican su ADN en respuesta un oncogén. Pensamos que este sistema in vitro facilitará dicho análisis. Pero esto ya pertenece al futuro…

Fin del contenido principal