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Aproximación estructural a las bases moleculares de dos patologías renales raras

XV Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Óscar Llorca Blanco

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Centro de investigación o Institución: Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC)

Sinopsis

El sistema del complemento forma parte de la inmunidad innata y funciona como un primer mecanismo de respuesta ante la presencia de un patógeno. El complemento está formado por un conjunto de proteínas en sangre, constantemente vigilante para detectar superficies celulares "extrañas". Este sistema se encuentra altamente regulado para conseguir la detección de superficies de bacterias pero evitando el ataque a las membranas de nuestras células. Mutaciones y polimorfismos en genes del complemento afectan a esta regulación produciendo el ataque a nuestros propios tejidos, asociándose con dos enfermedades renales raras, el síndrome hemolítico urémico atípico y la enfermedad por depósito denso.

El proyecto financiado por la Fundación Ramón Areces ha permitido mejorar significativamente la comprensión de los mecanismos moleculares responsables de estas patologías. Por una parte, se han determinado parte de las bases moleculares que regulan el complemento mediante la determinación de las estructuras tridimensionales de complejos macromoleculares formados por varias proteínas del complemento. En segundo lugar, se han descubierto nuevas mutaciones responsables de estas enfermedades raras en familias españolas. Estas mutaciones se han caracterizado extensamente, lo cual ha permitido determinar las causas moleculares de la enfermedad. Esta información es esencial para el diseño de reactivos que puedan servir como potenciales agentes terapéuticos.

Figura. Descubierta una mutación en la proteína C3 en una paciente española de 53 años (paciente GN28) responsable de la enfermedad por depósito denso. (A) Pedigrí del paciente GN28 donde los individuos de la familia en cada generación se identifican con un número. El cromatograma muestra la secuenciación de la mutación en la proteína C3. (B) Estructura tridimensional de la proteína C3 mutante y localización del sitio de la mutación. La proteína fue purificada del paciente y su estructura tridimensional resuelta mediante técnicas de microscopía electrónica de alta resolución y procesamiento digital de imagen.

(Modificado de Martín-Barricarte et al. Journal of Clinical Investigation 2010)