Proyectos de investigación

La enfermedad de Lafora (LD) es un desorden neurológico raro que se caracteriza por la presencia de una epilépsia mioclónica progresiva y acumulación de depósitos de glucógeno aberrante insoluble en el cerebro, denominados “Lafora bodies” (LBs). Desgraciadamente no existe todavía un tratamiento eficaz contra esta enfermedad, lo que conduce a la muerte de los pacientes alrededor de 10 años desde el inicio de los primeros síntomas. En el presente proyecto se ha profundizado en el conocimiento de las alteraciones presentes en los astrocitos provenientes de ratones modelo de LD, con la finalidad de identificar nuevas dianas terapéuticas.

Hemos demostrado que la mayoría de los LBs co-localizan con marcadores astrocitarios tales como la proteína fibrilar ácida de la glía (GFAP) y la glutamina sintetasa. Además, hemos observado que astrocitos LD acumulan mayores niveles de glucógeno que los controles. También hemos realizado un análisis transcriptómico de la expresión diferencial de genes en el cerebro de dos modelos de LD, encontrado que en ambos casos se estimula la expresión del mismo conjunto de genes de naturaleza pro-inflamatoria. Además hemos observado que la expresión de los mismos aumenta con la edad y la severidad de la enfermedad. Al ser estos genes de origen glial, sugerimos que la activación de la glia (astrocitos + microglia) sería la etapa que iniciaría un proceso inflamatorio que conduciría al desarrollo de la enfermedad. Finalmente, hemos observado que los astrocitos LD tienen alterada la toma de glutamato por una menor presencia del transportador en la membrana. Esta deficiencia daría lugar a un aumento en la hiperexcitabilidad neuronal y en la aparición de convulsiones.

Estos resultados sugieren que los astrocitos juegan un papel esencial en la fisiopatología de LD, y que su disfunción puede dar lugar a una posible alteración neuronal, definiéndolos como nuevas dianas terapéuticas en LD.