Proyectos de investigación

La reparación del ADN conlleva una compleja red de señalización celular que asegura la integridad del genoma denominada Respuesta al Daño del ADN (DDR, de sus siglas en inglés), donde las modificaciones post-traducción de las proteínas implicadas son cruciales. Los avances previos del grupo Biointeractómica, en el contexto del presente proyecto, permitió identificar un conjunto de proteínas relacionadas con la DDR, nucleares y citoplasmáticas, que interactúan con el citocromo c respiratorio (Cc). Las funciones del Cc están, además, reguladas por la fosforilación de sus tirosinas 48 y 97, entre otras. De hecho, los mutantes fosfomiméticos del Cc revelaron cambios estructurales y dinámicos significativos que afectan a la funcionalidad de la hemoproteína y la interacción con sus dianas.

En este proyecto se propone un papel para el Cc extramitocondrial que va más allá de la señalización de la apoptosis. La migración del Cc al núcleo poco después del daño en el ADN, incluso antes de la activación de las caspasas y la formación del apoptosoma en el citoplasma, permite la interacción de este con una variedad de chaperonas de histonas bien conocidas, tales como ANP32A/B, NPM and SET-TAF-Iβ, involucradas en la remodelación de la cromatina y la respuesta al daño del ADN. Los resultados obtenidos muestran que el Cc nuclear afecta a los eventos de desfosforilación y desencadena la activación de p53 durante la reparación del ADN dañado. Las conclusiones son relevantes y se han publicado en revistas de alto impacto.

El objetivo final del proyecto es dilucidar cómo responden las células al daño del ADN y contribuir a esclarecer las bases moleculares del cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. El desarrollo del proyecto nos permitirá asimismo determinar si la fosforilación del Cc en residuos específicos podría usarse como biomarcador de enfermedades humanas, abriendo la puerta al diseño de nuevos fármacos.