Proyectos de investigación

Los puntos de control inmunitarios son mecanismos reguladores que evitan una excesiva o inadecuada respuesta inmunitaria que pueda dar lugar a enfermedades autoinmunes. Sin embargo, las células tumorales pueden explotar estos mecanismos para evadir la respuesta inmune. Así, proteínas de superficie en células inmunitarias, como las células T, reconocen y se unen a proteínas en células tumorales, lo que impide que el sistema inmunitario destruya el cáncer. El eje PD-1/PD-L1 es uno de los mecanismos de control inmunitario más estudiados en cáncer. Los macrófagos asociados a tumores (TAMs) y las células cancerosas pueden expresar PD-L1, un ligando que se une al receptor PD-1 en células T. Esta interacción inhibe la citotoxicidad y la proliferación de células T CD8+, reduciendo la vigilancia inmunitaria y el efecto antitumoral.

Bloquear el eje PD-1/PD-L1 tanto en tumores como en TAMs, es crucial para revertir esta supresión. Para ello, además de los anticuerpos anti-PD-L1, las células CAR-T han demostrado una alta eficacia reconociendo y atacando específicamente las células cancerígenas, mejorando la respuesta inmunológica contra ciertos tipos de cáncer, como leucemias y linfomas. Sin embargo, la inmunoterapia con células CAR-T en tumores sólidos presenta desafíos debido al microambiente inmunosupresor y la evasión antigénica, vinculada a cambios en la expresión de glicanos. En particular, los ácidos siálicos, componentes clave de los glicanos, presentes en las células tumorales, interactúan con receptores Siglecs en los TAMs, modulando su función durante la progresión del cáncer. Por ejemplo, la expresión de Siglec-9 polariza los TAMs hacia un fenotipo pro-tumorigénico, favoreciendo un entorno inmunosupresor que limita la eficacia de las terapias actuales.

Por ello, para contrarrestar la evasión inmunitaria tumoral, proponemos una solución innovadora: atacar simultáneamente los receptores PD-L1 y Siglec-9 con una sola célula CAR-T multi-específica. Este enfoque potenciará las respuestas inmunitarias dentro del microambiente tumoral, particularmente en tumores sólidos, donde se necesitan terapias más eficaces. El objetivo es incorporar glicanos modificados dirigidos contra Siglec-9 que compitan con sus ligandos naturales. Mediante etiquetado metabólico, se modificarán las células CAR-T anti-PD-L1, permitiendo una mayor eficiencia para superar la supresión mediada por Siglec-9 y PD-L1. Esta estrategia evitará la polarización inmunosupresora de los TAMs y mejorará la eficacia de las células efectoras como T y NK. Este avance tiene el potencial de superar los desafíos actuales en tumores sólidos, impulsando el desarrollo de inmunoterapias más eficaces y dirigidas a objetivos específicos.