Proyectos de investigación

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una proteinopatía neurodegenerativa incurable caracterizada por la muerte progresiva de motoneuronas, el mal plegamiento, agregación y deposición de la proteína TDP-43 en células del sistema nervioso central (SNC) y el desarrollo de neuroinflamación crónica. Actualmente se cree que estas proteínas, en su forma patológica, podrían causar neuroinflamación mediada por microglia. Sin embargo, los mecanismos subyacentes aún no se conocen lo suficiente y existe una clara necesidad de identificar nuevas dianas terapéuticas que pudieran conducir al desarrollo de tratamientos efectivos.

Recientemente hemos identificado a la Ser/Tre kinasa MOK como un actor clave en las respuestas celulares de la microglía asociada a especies patológicas de TDP-43, uniéndose a los agregados citoplásmicos de TDP-43 que provocan respuestas proinflamatorias en microglia. El objetivo de esta propuesta es estudiar el papel y los mecanismos moleculares de MOK en la neuroinflamación en el contexto de la ELA.

A través de este proyecto hemos investigado los mecanismos moleculares mediados por MOK que subyacen en la respuesta microglial inducida por agregados de TDP-43 y estimuladores proinflamatorios por medio de secuenciación masiva de ARN (RNA-Seq), cultivos primarios y de células KO, estudios de proteómica y de interacción proteína-ADN (ChIP-PCR). Nuestros resultados demuestran que MOK es un mediador de la respuesta inflamatoria y de IFN tipo I en microglía utilizando mecanismos que involucran al lector epigenético Brd4 y modulan su función de regulador de la expresión génica. Además, hemos comprobado que MOK está alterado en células de médula espinal de modelos murinos y pacientes de ELA, indicando un papel para esta quinasa de señalización en la fisiopatología de esta enfermedad neurodegenerativa.