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Conversión de tumores con expresión EGFR en tejidos inmuno rechazables

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Inmunoterapia y cáncer

Investigador Principal: Fernando Pastor Rodríguez

Sinopsis

Uno de los principales retos en la inmunoterapia del cáncer es conseguir que el sistema inmune reconozca al tumor como un potencial agente exógeno para que lo rechace como si se tratase de un patógeno. Esto dependerá, entre otros factores, de la antigenicidad intrínseca tumoral, la cual a su vez está determinada por las mutaciones acumuladas a lo largo del desarrollo del tumor. Muchos de estos antígenos tumorales pueden estar enmascarados por un proceso conocido como NMD. En este proyecto hemos desarrollado una herramienta terapéutica basada en aptámeros para inhibir el NMD en el tumor y así potenciar la antigenicidad tumoral haciendo al tumor más visible al sistema inmune. Hemos testado estos agentes terapéuticos basados en una secuencia nucleotídica (aptámero–siRNA) que son capaces de inhibir el NMD de forma específica en células tumorales en diferentes tipos tumorales. Además, hemos ingenierizado varias líneas tumorales por CRISPR/Cas9 para bloquear la actividad del NMD y el efecto antitumoral observado al implantar estos tumores en modelos animales es similar al obtenido con la terapia con el aptámero-siRNA.

En los experimentos in vivo se observa una clara reducción del crecimiento tumoral también se ha hecho un estudio de la infiltración linfocitaria. Todos los tumores tratados in vivo con el aptámero conjugado con el siRNA muestran un incremento muy significativo del infiltrado linfocitario y una mejor respuesta a bloqueantes de immune-checkpoints (anti CTLA4 y anti PD1).

Por otro lado, también hemos desarrollado aptámeros capaces de potenciar la respuesta inmune basal y revertir los mecanismos inmunosupresores presentes en el tumor. Estos aptámeros inmunomoduladores también potencian el efecto antitumoral de agentes inhibidores de immune-checkpoints utilizados en clínica.