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Corrección in vivo e in vitro mediante edición génica de variantes patogénicas frecuentes en enfermedades neurometabólicas

XXII Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Lourdes Ruiz Desviat

Más información

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. CSIC - UAM

Sipnosis

La edición genética se está utilizando como estrategia terapéutica novedosa para enfermedades genéticas, y ya se ha aplicado en clínica. El objetivo de este proyecto es el desarrollo de terapias de edición genética CRISPR para corregir variantes patogénicas frecuentes en genes responsables de enfermedades neurometabólicas raras, como son la fenilcetonuria (PKU) y la acidemia propiónica (AP), utilizando modelos celulares y/o animales previamente generados. La PKU y la AP son enfermedades autosómicas recesivas que resultan de defectos en la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa (PAH) o en la propionil-CoA carboxilasa (PCC), respectivamente, lo que provoca la acumulación tóxica de metabolitos. Los tratamientos dietéticos y médicos actuales no previenen las alteraciones cardíacas y neurológicas en AP, o tienen resultados subóptimos en PKU, subrayando la necesidad clínica de nuevos tratamientos.

La variante de splicing c.1066-11G>A de la PAH es la segunda mutación más frecuente que causa PKU. En este proyecto, ensayaremos editores de bases (ABE) para corregir la variante, utilizando un modelo HepG2 knock in y un modelo de ratón humanizado con la variante. En AP, para la variante frecuente c.1218_1231delinsTAGAGCACAGGA del gen PCCB, utilizaremos edición de calidad (Prime editing) en fibroblastos transformados y/o iPSC con la mutación. Finalmente, utilizando un modelo HepG2 con la variante activadora de un pseudoexón (PCCA c.1285-1416A>G) que causa AP, utilizaremos pares de gRNAs para eliminar el pseudoexón intrónico. La eficiencia de edición y la recuperación funcional se monitorizarán mediante NGS, análisis de transcritos, proteínas y actividad, proporcionando la prueba de concepto de esta terapia correctiva en estas enfermedades.

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