Proyectos de investigación

La deficiencia en AGC1 es una enfermedad autosómica recesiva que cursa con defectos en el crecimiento, neurodesarrollo, epilepsia y hipomielinización, causada por mutaciones en el gen SlC25A12/ARALAR/AGC1. El modelo murino de esta enfermedad, el ratón AGC1-KO, tiene un fenotipo muy severo que ha impedido ensayar terapias, como la dieta cetogénica, en el mismo. El proyecto proponía generar un ratón deficiente en AGC1 con fenotipo menos severo. Por ello, se obtuvo un ratón con cuatro mutaciones puntuales en los dominios de unión de Ca²⁺ de ARALAR/AGC1. Sorprendentemente, el ratón 4mutARALAR (Aralar ^4mut/Aralar ^4mut) presentó un fenotipo igual de severo que el AGC1-KO global. Los niveles de la proteína 4mutARALAR eran muy bajos en tejidos clave como el cerebro, corazón, y MEFs, pero no en células N2A, aunque los niveles de mRNA no variaban. La inhibición del proteasoma o la inhibición de metaloproteasas del espacio intermembrana no rescató los niveles de la proteína 4mutARALAR en MEFs (Aralar ^4mut/Aralar ^4mut), sugiriendo que la falta de la misma no se debe a un aumento en su degradación.  Los resultados sugieren que la ausencia de la proteína 4mutARALAR se debe a defectos en traducción, probablemente asociados al cambio estructural impuesto por las mutaciones e indican que otras mutaciones en Aralar que afecten a dominios de unión de Ca2+ podrían provocar ausencia de la proteína.

Como no fue posible administrar dieta cetogénica a ratones AGC1-KO, administramos directamente β-hidroxibutirato (βOHB), el cuerpo cetónico mayoritario producido por dietas cetogénicas.  βOHB aumentó la respuesta respiratoria a glutamato en cultivos neuronales AGC1-KO y la supervivencia a la toxicidad de glutamato. In vivo, 5 días de tratamiento con βOHB produjeron una recuperación sustancial de las proteínas de la mielina y de marcadores dopaminérgicos estriatales. Estos resultados abren la posibilidad de usar directamente βOHB como componente de la dieta para tratar la deficiencia en AGC1.