Proyectos de investigación

Nuestro objetivo principal es encontrar nuevas dianas para prevenir el desarrollo de metástasis y resistencias a inmunoterapia en melanoma. NGFR ha surgido como un nuevo candidato para el tratamiento del melanoma, asociado con el fenotipo de-diferenciado responsable de la agresividad del tumor y la resistencia a las terapias dirigidas. A lo largo de este proyecto hemos descubierto que los tumores de melanoma secretan NGFR en las vesículas extracelulares pequeñas (sEVs) que son absorbidas por las células endoteliales linfáticas, provocando linfangiogenesis y la adhesión de células tumorales en los ganglios linfáticos. Todo ello facilita el desarrollo posterior de metástasis.

En base a estos resultados, decidimos explorar el uso de agentes anti-NGFR para bloquear la metástasis del melanoma. La inhibición de NGFR revirtió el fenotipo linfagiogénico, disminuyó la metástasis local y distal y prolongó la supervivencia en modelos preclínicos. Curiosamente, la combinación de un inhibidor de NGFR con inmunoterapias como anti-PD-L1 bloqueó tanto el crecimiento tumoral como la metástasis y lo que es más importante, también previno el desarrollo de resistencia a la terapia. En este sentido, hemos visto que NGFR se sobreexpresa en células de melanoma metastásico y en tumores resistentes a inmunoterapia. En pacientes de melanoma, la expresión de NGFR aumenta muestras procedentes de tejidos metastásicos en comparación con los tumores primarios correspondientes. Además, pacientes con alta expresión de NGFR se asocian significativamente con una peor respuesta a inmunoterapia y peor supervivencia. Desde el punto de vista mecanístico, postulamos que la expresión de NGFR aumenta en el frente invasivo de los tumores, lo que estimula la invasión celular y modifica el reconocimiento inmune. Nuestros datos sugieren que la combinación de inmunoterapia con la inhibición de NGFR podría mejorar el tratamiento del melanoma al reducir la capacidad invasiva de los tumores y hacerlos más sensibles a inmunoterapia.