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Desarrollo de nuevas dianas para inmunoterapia en la metástasis tumoral

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Inmunoterapia y cáncer

Investigador Principal: José Ignacio Casal Álvarez

Centro de investigación o Institución: Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC)

Sinopsis

La metástasis es responsable de más del 90% de las muertes asociadas con cáncer. Nuestro objetivo busca el desarrollo y validación de estrategias más efectivas para el tratamiento de la metástasis del cáncer. Las dianas investigadas incluían las cadherinas 17 y 5, el receptor α2 de interleuquina 13 (IL13Rα2) y la proteína PAUF. Todas estas proteínas participan en diversas funciones celulares esenciales para el establecimiento de metástasis. En resumen, nuestro objetivo principal consistió en desarrollar anticuerpos monoclonales (AM) específicos competentes para inmunoterapia. Las conclusiones finales de este proyecto fueron las siguientes:

- Se desarrolló un panel de AM específicos del motivo RGD de cadherinas. Estos anticuerpos provocaron una reducción significativa en la adhesión y proliferación de células cancerosas metastáticas.

- El tratamiento con AM específicos de RGD inhibió la activación de la vía de las integrinas a través de FAK, JNK, ERK, Src y AKT en diferentes cánceres.

- In vivo, los AM RGD-específicos aumentaron la supervivencia del ratón a metástasis de pulmón e hígado tras la inoculación de líneas celulares de melanoma y cáncer colorrectal, respectivamente.

- Tras secuenciar las secuencias variables del AM 6.6.1 anti-RGD, se han probado veinticinco combinaciones de variantes humanizadas en diferentes ensayos in vitro. Al menos, tres variantes humanizadas mostraron una alta eficacia para bloquear la invasión de células metastáticas.

- Por otro lado desarrollamos dos AM contra un péptido de IL13Rα2 presente en el sitio de unión de la IL-13 que causaron una fuerte inhibición de la invasión celular.

- El AM 5.5.4 frente al péptido anti-IL13Rα2 inhibió la metástasis del cáncer colorrectal en hígado de ratón.

- En resumen, el bloqueo de la interacción entre cadherinas RGD y la integrina α2β1 o entre la IL-13 e IL-13Rα2 con AM o péptidos ha demostrado una tremenda eficacia para prevenir la metástasis del cáncer en diferentes tumores. Estos resultados facilitan el camino para su potencial aplicación clínica.

- Finalmente, la pérdida de PAUF provocó alteraciones fenotípicas y genotípicas muy relevantes en células de cáncer colorrectal que merecen una mayor investigación.