Proyectos de investigación

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Edición genética de los principales factores de transcripción para mejorar la eficacia antitumoral de la terapia con linfocitos T

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Inmunoterapia y cáncer

Investigador Principal: Juan José Lasarte Sagastibelza

Sinopsis

El objetivo de este proyecto consiste en introducir modificaciones genéticas a los linfocitos T para dotarles de una mayor capacidad proliferativa y antitumoral que permita su actividad incluso en un ambiente hostil como el que se encuentra en los tumores. El re-programado de estos linfocitos, modulando la expresión de diferentes factores de transcripción que pueden modular el estado y actividad de los linfocitos puede permitir mejorar su eficacia antitumoral. Hemos encontrado que la introducción de un gen que codifica para el receptor del factor EGF, ampliamente expresado en varios tipos de tumores, aumenta la capacidad proliferativa y antitumoral de los linfocitos T en estrategias de transferencia adoptiva.

Mediante la tecnología CrisprCas9 hemos editado en linfocitos T CD8 el gen de Foxp3 [Foxp3down(dn)] y hemos observado que dicho silenciamiento empeora la respuesta antitumoral de las células T CD8 en transferencia celular adoptiva (ACT). Por el contrario, la sobreexpresión de Foxp3 aumenta la eficacia antitumoral de los linfocitos T CD8. Hemos realizado análisis transcriptómico de las células CD8 con Foxp3 silenciado y con Foxp3 sobreexpresado. Nuestros datos indican que la sobreexpresión de Foxp3 favorecería la diferenciación hacia células memoria y, por el contrario, la edición de Foxp3 promovería la diferenciación a células efectoras. En el contexto de la ACT, numerosos trabajos indican que las células T memorias tienen una eficacia antitumoral mayor que las células efectoras. Esto explicaría el comportamiento de los linfocitos T CD8 Foxp3UP y Foxp3dn en los experimentos de eficacia antitumoral. Nuestros datos, por tanto, revelan un papel hasta ahora desconocido para Foxp3 en la regulación de la diferenciación de las células T CD8.