Proyectos de investigación

L hiperplexia (OMIM 149400) es un síndrome neurológico raro de importancia clínica perinatal causado por mutaciones en proteínas cruciales para la neurotransmisión glicinérgica inhibidora, como el transportador neuronal de glicina GlyT2 (gen SLC6A5). Durante la etapa final de este proyecto, la nueva variante de GlyT2 hallada en un paciente infantil de hiperplexia ha sido definida como de pérdida de función con respecto a la actividad del transportador, pero ganancia de función en cuanto a que altera la proteostasis celular, activando la respuesta a proteínas desplegadas (UPR) e interfiriendo con los procesos que se producen en balsas lipídicas. El estudio proteómico realizado de las células que expresan la variante en comparación con las que expresan el fenotipo silvestre demuestran el enriquecimiento de genes implicados en grupos funcionales (GO) relacionados con las tres vías de la UPR (IRE1, XBP1 y ATF6). Estos marcadores proteicos están asimismo enriquecidos en células que expresan la variante.

En nuestra caracterización del papel de GlyT2 en desarrollo perinatal para comprender la relevancia de la hiperplexia en el periodo neonatal, hemos demostrado que células PC12 que expresan GlyT2 conducen a un estado de mayor activación de las vías de ERK y CREB involucradas en la diferenciación neuronal y a una elevación de la concentración de calcio intracelular. Nuestros resultados implican claramente a GlyT2 en la progresión del cono de crecimiento y la diferenciación de células PC12 a neuronas.

Finalmente, hemos avanzado en la regulación de GlyT2 por la vía hedgehog (Hh) en neuronas primarias demostrando que puede ser emulada por agonistas de dopamina D2, indicando que las interneuronas glicinérgicas que contienen GlyT2 reciben entradas de dopamina en respuesta a la activación de la vía Hh. Esta regulación es reversible después de varias horas, lo que le confiere significancia biológica en el control de núcleos neuronales de acción periférica.