Proyectos de investigación

Este proyecto es la progresión lógica de dos proyectos relacionados entre sí, que se han desarrollado en nuestro grupo recientemente. El proyecto financiado por la Comisión Europea, Mechanisms of cell dysfunction by aggregation dynamics of polyQcontaining proteins (Ref: PCIG11-GA-2012-322034) y un proyecto de financiación privada, concedido por la Fundació Marató de la TV3, Estudios preclínicos de nuevos activadores de AMPK en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas (Ref: 559). El análisis de los datos obtenidos en estos proyectos, nos permitió establecer la hipótesis de que la activación de AMPK, mediante combinaciones de compuestos, podría ser una potencial estrategia terapéutica en la enfermedad de Huntington (EH), y quizás en otras enfermedades neurodegenerativas. El objetivo del proyecto es realizar ensayos preclínicos, en modelos murinos de la (EH), mediante la activación sinérgica de AMPK, empleando combinaciones de compuestos moduladores de la actividad de esta enzima, para reducir la toxicidad inducida por la huntingtina mutante.

Resultados: 1- Hemos demostrado que la activación de AMPK en gusanos Caenorhabditis elegans, usando bajas dosis de metformina y salicilato juntos, da como resultado la activación de la autofagia. 2- La activación de la autofagia tiene como consecuencia la reducción de agregados de poliglutaminas (poliQs), que se expresan tanto en células musculares, como en neuronas, y que estos tejidos recuperan funcionalidad, en C. elegans. 3- Una combinación de ambos compuestos es capaz de rescatar fenotipos inducidos por la α-sinucleína, en C. elegans, lo cual podría tener relevancia para las enfermedades de Huntington y de Parkinson. 4-Un fármaco de síntesis desarrollado por la Dra. Castro, el indol IND1316, es capaz de reducir fenotipos asociados a la enfermedad de Huntington en gusanos nematodos C. elegans que expresan poliQs tóxicas, y en ratones modelo de la EH.  5- Extractos de la planta Bacopa monnieri, son capaces de reducir la toxicidad por poliQs, en gusanos nematodos C. elegans, lo cual podría ser la base para futuros tratamientos de la EH, si se demuestra que funcionan en mamíferos. 6- Gracias a una colaboración con el Dr. Antonio Sánchez, de la Universidad Politécnica de Valencia, se ha desarrollado un robot capaz de evaluar fenotipos inducidos por RNA que contiene expansiones tóxicas de tripletes CAG, como ocurre en los pacientes de la EH. Este equipo nos servirá en el futuro para realizar experimentos de forma automatizada, y ahorrar tiempo y dinero en nuestras investigaciones. 7- En otra colaboración con la Dra. Gisela Nogales del Institut d'Investigació en Ciències de la Salut Germans Trias i Pujol, hemos demostrado que la traducción RAN, podría no tener implicación en la distrofia miotónica de tipo I. 8- Hemos realizado una revisión bibliográfica que recapitula la importancia del estrés oxidativo en la EH, y posibles estrategias terapéuticas, tales como la activación sinérgica de AMPK, mediante sustancias de uso frecuente, como la metformina y el salicilato. 9- Hemos realizado estudios de lipidómica en grasas de ratones modelo de la EH (zQ175), y controles sanos, tratados y sin tratar con combinaciones de metformina y aspirina. Hemos observado que hay diferencias tangibles entre unos y otros modelos. 10- En colaboración con Bionos Biotech (una empresa biotecnológica spin-off del IIS-La Fe) hemos caracterizado un compuesto cuya patente tiene en explotación esta empresa, el 4QMn, en modelos in vitro e in vivo de la EH. Este compuesto activa la autofagia y el proteasoma, y alivia muchos de los síntomas de la EH en estos modelos.