Proyectos de investigación

La proteostasis, o homeostasis proteica, es esencial para el correcto funcionamiento de las células eucariotas, y las chaperonas moleculares juegan un papel crucial en este proceso. Entre ellas, la chaperonina eucariota CCT (chaperonina que contiene TCP-1) destaca por su papel en el plegamiento de aproximadamente el 5-10% de las proteínas celulares, incluyendo componentes críticos del citoesqueleto como actina y tubulina. Además, CCT participa en el plegamiento y regulación de proteínas asociadas al cáncer, tales como VHL, p53 y STAT3. La sobreexpresión de CCT se ha vinculado con la proliferación tumoral y la metástasis, lo que la convierte en un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento del cáncer. 

Este proyecto se centra en identificar moduladores farmacológicos de CCT y evaluar su potencial antitumoral en modelos celulares de cáncer. A través de un cribado de alta capacidad de quimiotecas comerciales, hemos identificado varias moléculas que afectan la estabilidad térmica de CCT. De estas, cinco han mostrado una alta afinidad por la chaperonina y dos han demostrado toxicidad selectiva contra líneas tumorales de mama. Este hallazgo sugiere que la modulación de CCT podría ser una estrategia efectiva para combatir ciertos tipos de cáncer. Para validar nuestra hipótesis, se llevarán a cabo ensayos funcionales exhaustivos que incluirán la evaluación de la actividad ATPasa, interacciones con cofactores y replegamiento de proteínas. También se analizarán aspectos críticos como la viabilidad celular, la integridad del citoesqueleto y la capacidad migratoria en modelos celulares específicos. Estos ensayos permitirán obtener una comprensión más profunda del impacto que los moduladores tienen sobre las células tumorales. Además, se caracterizarán los efectos de los moduladores en el proteoma celular mediante ensayos de desplazamiento térmico celular, lo que proporcionará información valiosa sobre cómo estos compuestos afectan el entorno proteico. 

La caracterización estructural de alta resolución de la interacción entre CCT y sus moduladores se llevará a cabo utilizando la técnica de vanguardia crio-microscopía electrónica (crioME), una técnica avanzada que permitirá visualizar estas interacciones a nivel molecular. Los resultados esperados podrían sentar las bases para el desarrollo de una nueva generación de fármacos antitumorales dirigidos específicamente a CCT. Esta aproximación busca ofrecer estrategias terapéuticas más selectivas y eficaces en la lucha contra el cáncer. Con este enfoque innovador, buscamos contribuir al avance en la investigación oncológica y mejorar las opciones terapéuticas disponibles para los pacientes.