Proyectos de investigación

El síndrome del cromosoma X frágil (FXS) es la causa genética más frecuente de discapacidad intelectual hereditaria y trastornos del espectro autista. Está causado por mutaciones en el gen FMR1, que provocan la pérdida o reducción de la expresión de la proteína de unión selectiva al RNA, FMRP, lo que se ha relacionado con una mayor o menor severidad de la discapacidad intelectual. Previamente, demostramos que la E3 ubiquitina ligasa APC/C-Cdh1 desempeña un papel clave en el desarrollo prenatal de la corteza cerebral. La ausencia de Cdh1 altera el balance entre proliferación de precursores neurales y diferenciación neuronal, lo que culmina en microcefalia. El objetivo del proyecto es el estudio de la función de APC/C-Cdh1 en la regulación de los niveles de FMRP en el cerebro en desarrollo y su implicación en la fisiopatología del FXS. Así, demostramos que FMRP es un sustrato de APC/C-Cdh1. Durante la diferenciación neuronal, los niveles de FMRP disminuyen como consecuencia del incremento en la actividad de la ligasa. FMRP se acumula en las neuronas carentes de Cdh1 (KOCdh1), causando muerte neuronal. De la misma manera, FMRP se acumula en áreas cerebrales de los ratones KOCdh1, lo que provoca desestructuración dendrítica, neurodegeneración y microcefalia severa. Además, hemos identificado una mutación de Cdh1 (p.Asp187Gly) en humanos, que causa microcefalia, epilepsia y retraso psicomotor. Estos resultados confirman que Cdh1 es esencial para el correcto desarrollo del SNC, ya que regula el establecimiento de las conexiones neuronales y, con ello, la viabilidad neuronal durante el desarrollo.

Por tanto, hemos identificado la vía de señalización APC/C-Cdh1-FMRP, que regula la estabilidad dendrítica y la plasticidad sináptica durante el desarrollo postnatal del SNC. Nuestros resultados demuestran que la regulación del eje Cdh1-FMRP es clave en el desarrollo del cerebro, lo que pone de manifiesto la importancia de Cdh1 en neuropatologías como es el FXS.