Proyectos de investigación

La disfunción de la mitocondria está implicada en la génesis y/o progresión de muchas patologías humanas. Un complejo proteico clave en la generación de energía en la mitocondria es la H+-ATP sintasa que puede sintetizar o hidrolizar ATP dependiendo de las condiciones celulares. La H+-ATP sintasa está integrada molecular y funcionalmente con la ejecución de la muerte celular mediada por vía mitocondrial.

En carcinomas humanos la expresión de la H+-ATP sintasa está disminuida respecto de los tejidos sanos, aportando una huella bioenergética de progresión de la enfermedad así como de la respuesta tumoral a la terapia. Además, también hemos descrito que el Factor Inhibidor 1 de la ATPasa (IF1) está sobreexpresado en cáncer. Hemos demostrado que IF1 inhibe tanto la actividad hidrolítica (ATPasa) como la síntesis de ATP. La inhibición de la H+-ATP sintasa mediada por IF1 promueve la reprogramación metabólica de la célula tumoral a una activa glucolisis así como una señal de especies reactivas de oxígeno que activa programas de proliferación, invasión y de resistencia a muerte celular.

Por tanto, IF1 se configura como una proteína mitocondrial muy importante para definir el metabolismo energético, la homeostasia tisular y los programas de muerte. El objetivo global de este proyecto es profundizar en el conocimiento de la biología celular de IF1 y de su implicación en cáncer para aportar conocimiento sobre una nueva vía en la prevención, diagnóstico y terapia del cáncer de colon. Los objetivos específicos son: (i) la identificación de los mecanismos post-transcripcionales que regulan la expresión y actividad de IF1; (ii) la caracterización in vivo del papel de IF1 en progresión y metástasis del cáncer y (iii) la identificación de moléculas que regulen la actividad de IF1 y que pueden contribuir en el desarrollo de un diseño terapéutico del cáncer de colon utilizando IF1 como diana.

En este periodo de actividad del proyecto hemos demostrado que la actividad de IF1 como inhibidor de la ATP sintasa está regulada por fosforilación del residuo de serina 39 mediado por la actividad de una protein quinasa mitocondrial dependiente de cAMP. Además, hemos demostrado que la sobreexpresión de IF1 en hígado de ratones induce un fenotipo metabólico que por inhibir la fosforilación oxidativa propicia la carcinogénesis.