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Inhibición de la proteína reguladora del metabolismo iónico celular SLC4A2 como nueva terapia en leucemias, linfomas y mielomas

XVII Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Metabolismo y cáncer

Investigador Principal: José Ángel Martínez-Climent

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Centro de investigación o Institución: Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarra

Sinopsis

Los avances en el conocimiento sobre la patogenia celular y molecular de las neoplasias linfoides están facilitando el desarrollo racional de terapias más efectivas y menos tóxicas. Nuestro grupo ha demostrado que los ratones con ablación genética de la proteína AE2 presentan una reducción en el número de linfocitos T reguladores. Mediante el diseño y uso de péptidos que interaccionan con el tercer "loop" extracelular de AE2, hemos observado in vitro que uno de estos péptidos, p17AE2, induce apoptosis de los linfocitos Tregs y aumenta la proliferación de los linfocitos CD4+ T efectores. Asimismo, p17AE2 induce apoptosis en 35 de 60 (58%) líneas celulares derivadas de pacientes con leucemias y linfomas B, y mielomas, y en 10 de 22 (45%) muestras primarias, sin apenas mostrar efecto sobre linfocitos B no tumorales.

Resultados preliminares sugieren que el efecto mecanístico de p17AE2 en células linfoides se debe a su interacción física con AE2 lo que modifica el intercambio fisiológico de Cl-/HCO3-, induciendo variaciones del pHi en los diferentes tipos de linfocitos T que conllevan cambios en la proliferación, a la vez que reduce el pHi en linfocitos B tumorales e induce una apoptosis rápida y masiva. En base a estos datos nuestra hipótesis de trabajo postula que una única molécula, p17AE2, podría desempeñar un doble efecto terapéutico antitumoral en neoplasias linfoides mediante i) la inducción directa de apoptosis en células linfoides B tumorales y ii) la activación de la respuesta inmune antitumoral mediada por linfocitos T basada en la disminución de los linfocitos T reguladores y en el aumento de linfocitos T efectores citotóxicos.

Nuestra hipótesis de trabajo postula que una molécula, p17AE2, podría desempeñar un doble efecto terapéutico antitumoral en neoplasias linfoides mediante el bloqueo selectivo del intercambiador aniónico SLC4A2 (AE2). En este proyecto pretendemos testar esta hipótesis mediante el desarrollo de los siguientes objetivos concretos:

Objetivo 1: Definir los mecanismos celulares, físico-químicos y moleculares asociados a los efectos de p17AE2 en las diferentes poblaciones linfoides B y T.
Objetivo 2: Explorar el potencial terapéutico de p17AE2 a través de su interacción con AE2, mediante i) la regulación de la inmunidad antitumoral mediada por células T y ii) la inducción directa de apoptosis en leucemias, linfomas y mielomas en modelos in vitro e in vivo.

Nuestras expectativas son que este proyecto permitirá establecer el concepto de que la inhibición farmacológica de AE2 constituye una nueva y válida aproximación terapéutica en neoplasias linfoides B. En tal caso, nuestros objetivos futuros pretenderán diseñar péptidos derivados más estables y activos y/o realizar screening de moléculas pequeñas con actividad sobre AE2, las cuales podrían ser evaluadas en ensayos clínicos con pacientes con neoplasias linfoides.