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La dinámica de la red molecular del centrosoma de los linfocitos T controla la actividad anti-patogénica de las células dendríticas: papel del interactoma FOSTER
XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)
Diálogo intercelular e interactoma: implicaciones patológicas
Investigador Principal: Francisco Sánchez Madrid
Centro de investigación o Institución: Universidad Autónoma de Madrid.
Sinopsis
1. Control del exporte de componentes celulares hacia exosomas por las actividades de plegamiento y procesado del Interactoma FOSTER en células T tras la estimulación sináptica por Células Dendríticas (CD). Las células T con actividades desreguladas del Interactoma FOSTER muestran una composición diferencial en las especies de proteínas detectadas en ellas y en sus exosomas (Texo). Mediante microscopía crioelectrónica se ha estudiado la organización del compartimento endolisosomal. Se han perfilado los cambios en la composición lipídica en estas células T, así como los mecanismos subyacentes, que implican al citoesqueleto de tubulina y las proteínas asociadas kinesinas.
2. Regulación de los cambios metabólicos y transcripcionales inducidos en células dendríticas mediante estímulos sinápticos y transferencia de exosomas desde células T, dependiente de actividades de plegado en la región centrosomal. Los defectos en la reorganización dinámica de las mitocondrias y en su función se han demostrado mediante técnicas avanzadas de videomicroscopía de fluorescencia óptica. Se ha corroborado el papel del Interactoma FOSTER mediante el uso de inhibidores químicos que afectan la función de los ribosomas y proteasomas. Los cambios en la formación de sinapsis implican una secreción diferencial de Texo, que resulta en la regulación de componentes de la formación de los Texo.
3. Papel del Interactoma FOSTER en el exporte de componentes mitocondriales hacia exosomas y de la consecuente inducción de un Perfil Inmunogénico en CD para la regulación de respuestas antipatogénicas. Hemos determinado el perfil inmunogénico específico de CD tras la captación de Texo mediante estudios de epigenómica y la repercusión funcional se ha demostrado con exosomas derivados de linfocitos T y CD en varios modelos animales de infección por virus y bacterias intracelulares. También hemos establecido métodos basados en microscopía TIRF de alta resolución para visualizar composición exosomal en ADN mitocondrial y proteínas asociadas.
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