Proyectos de investigación

Se ha generado el primer modelo viable de LPI en ratón que reproduce los rasgos principales de la patología humana: fenotipos intestinal, renal y ciclo de la urea defectivo. También presenta alteraciones inmunológicas, el fenotipo más desconocido y letal de la LPI humana. Estas son:

• Desbalance en la población de linfocitos y granulocitos en sangre.
• Hiperferritinemia.
• Proteinosis Alveolar Pulmonar en 1/3 de los animales.
• Desorganización histológica del bazo, con desaparición de los núcleos de proliferación de células B y acumulación de hierro en los macrófagos de la pulpa roja.
• Edema cerebral y activación de los astrocitos.

La caracterización del modelo nos ha permitido comprobar que reproduce las mayores y más importantes complicaciones de la LPI. Por lo tanto, será un modelo muy útil para desvelar los mecanismos fisiopatológicos, hasta ahora desconocidos, de la enfermedad.

Por otro lado, hemos purificado y cristalizado hasta 5,5 angstroms un homólogo procariota de los transportadores LAT un 30% idéntico a los LAT humanos. La caracterización funcional del transportador reveló que su selectividad tanto de sustrato como de inhibidores es prácticamente idéntica al transportador humano Asc-1 y que en los últimos tiempos se ha asociado a depresión y Alzheimer. Es por ello que se trata de una diana terapéutica de gran interés. En este sentido se ha generado un modelo de asc-like que explica tanto la selectividad de sustrato como el efecto de los inhibidores en el centro activo del transportador procariota. Este modelo será la base para la elaboración de futuros modelos del transportador hAsc-1 con el objetivo de mejorar o identificar nuevas moléculas con actividad farmacológica.

Paralelamente, se ha generado el primer modelo 3D de un transportador heteromérico de aminoácidos humano, lo que supone el primer paso para entender el mecanismo de translocación de este tipo de transportadores y el papel de la subunidad pesada en dicho proceso.