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Mecanismos moleculares de la holoprosencefalia asociada a Zic2

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Enfermedades raras

Investigador Principal: Eloisa Herrera González de Molina

Centro de investigación o Institución: Instituto de Neurociencias. CSIC-Universidad Miguel Hernández. Alicante.

Sinopsis

Las mutaciones en el gen ZIC2 provocan holoprosencefalia tipo 5 (HPE5) y otros trastornos del neurodesarrollo. Sin embargo, los mecanismos que traducen estas mutaciones en patologías siguen sin estar claros. A lo largo de este último año, hemos realizado experimentos funcionales en vivo, que nos han permitido demostrar que Zic2 es esencial para la delaminación de las células de la cresta neural durante la neurulación. Además, mediante análisis transcriptómicos y funcionales hemos observado que Zic2 orquesta cascadas de señalización clave del llamado proceso de transición epitelio-mesénquima (EMT). De acuerdo con el papel de Zic2 en EMT hemos observado que durante la gastrulación este factor de transcripción comienza a detectarse en las células de epiblasto y está altamente expresado en la línea primitiva para progresivamente apagar su expresión en las células mesendodérmicas. Zic2 se une a un número significativo de elementos reguladores (enhancers) en el genoma durante la gastrulación y esta unión en enhancers se reduce gradualmente a medida que las células se diferencian. Algunos de los sitios que ocupa Zic2 en estadios tempranos están asociados a genes que mantienen pluripotencia tales como Sox2, Oct4 o Nanog así como a genes de la vía de Nodal. Por último, hemos visto que Zic2 previene la translocación de βcatenina al núcleo en células expuestas a Wnt, promoviendo la acumulación de βcatenina en el citoplasma y cambia la vía de Wnt canónica a no canónica. Estos resultados revelan el papel específico de Zic2 en el desarrollo temprano y señalan que este TF desencadena la formación de la línea primitiva durante la gastrulación siendo probablemente este el origen de la HPE5.