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Mecanismos moleculares del síndrome de Dravet

XVII Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Francisco Zafra Gómez

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Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

El Síndrome de Dravet (DS) es un tipo de epilepsia genética severa que debuta en la primera infancia. Un 75% de los pacientes presentan haploinsuficiencia del gen SCN1A (subunidad α-1 del canal de sodio Nav1.1) que controla la excitabilidad eléctrica de las neuronas en las que se expresa (principalmente GABA-érgicas). Numerosos estudios han conseguido aclarar la patofisiología de muchas mutaciones de este gen que afectan a las características del canal iónico, pero hay un buen número de ellas que podrían afectar al tráfico y maduración intracelular y cuyos mecanismos patogénicos no están aclarados. El objetivo de este proyecto es tratar de identificar las vías de tráfico, y aquellas proteínas y mecanismos reguladores que pudieran afectar al movimiento del canal hacia y desde la membrana neuronal, tanto en su forma nativa como en los mencionados mutantes.

Una de las principales dificultades de la investigación con el canal Nav.1.1 es la inestabilidad intrínseca de este gen. Por ello, en la fase inicial del proyecto se ha puesto a punto una metodología que permite la manipulación del mismo mediante técnicas estándar de biología molecular y celular.

También se están desarrollando herramientas imprescindibles para la caracterización de los procesos de tráfico intracelular como son anticuerpos específicos y una serie de construcciones de las subunidades alfa y beta adecuadas para captura e identificación mediante técnicas de proteómica de proteínas interaccionantes. Igualmente se trabaja en la definición de mecanismos postraduccionales (fosforilación) que puedan modular la llegada o la retirada de la membrana de los componentes de canal Nav.1.1.

Para ello, estamos combinando técnicas bioquímicas, de biología molecular y celular, y electrofisiológicas. Esperamos que estos estudios permitan establecer una mejor relación genotipo-fenotipo y mejorar el conocimiento de los mecanismos moleculares del estado epiléptico que pueda servir de base para la farmacogenética y medicina personalizada del SD y de las epilepsias en general.