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Medicina de precisión: los activadores GEF de la familia SOS como dianas terapéuticas en tumores dependientes de Ras

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Medicina de precisión y cáncer

Investigador Principal: Eugenio Santos de Dios

Centro de investigación o Institución: Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer. Universidad de Salamanca-CSIC.

Sinopsis

Los objetivos propuestos en este proyecto se enfocan en la búsqueda y caracterización de inhibidores de la activación de las GTPasas Ras por sus activadores GEF de la familia SOS. Durante los tres años del proyecto hemos realizado tres “screening” con varias colecciones de compuestos: 707 compuestos de la colección del programa de reutilización de fármacos del NIH “NCATS- The Small Molecule Resource (SMR) compound library”; 500 compuestos de origen marino de la compañía Biomar Microbial Technologies y 144 venenos de origen animal de la colección de la Dra. María Ikonomopoulou (IMDEA, Madrid). De estos “screening” conseguimos aislar tres inhibidores de la activación de Ras por SOS, dos provenientes de Biomar y uno de la colección del NIH. Además, fueron probados en varias líneas de cáncer de páncreas y pulmón, aquellos tipos de cáncer con mayor tasa de activación de Ras, siendo eficientes en la inhibición del crecimiento celular. Por último, estos compuestos fueron probados en animales sanos para analizar su toxicidad, observando cardiotoxicidad en el perteneciente a la colección del NIH, pero sin observar toxicidad en los compuestos de Biomar Microbial Technologies.

Los inhibidores aislados presentan una IC50 elevada para su desarrollo clínico. Por ello, nuestros últimos estudios se han enfocado en realizar una nueva búsqueda utilizando organoides de cáncer de pulmón derivados de los ratones Kras G12D quienes desarrollan cáncer de pulmón de manera espontánea a los pocos meses de vida. Hemos puesto a punto la generación de organoides y realizado una primera prueba de inhibición de su crecimiento, obteniendo dos compuestos con actividad, que se continúan caracterizando.

Producción Científica
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